배경
흡연은 클로피도그렐의 항응고효과를 향상 시키는 것으로 기존 연구에서 보고되었다. 또 클로피도그렐이 체내에서 간에서 다양한 시토크롬 효소에 의하여 활성 형으로 전환되는 것이 알려져 있다. 이에 본 연구에서는 시토크롬 유전자 다형성과 흡연자의 클로피도그렐 효과 개선 사이의 상관 관계를 확인하였다.
방법
2006년 6월부터 2009년 1월까지 본원에서 심혈관조영술을 받은 1431명의 환자에서 VerifyNowTM P2Y12 assay를 사용하여 On-treatment Platelet Reactivity (OPR)를 측정하였다. 이 가운데 유전자 샘플이 있었던 1123명의 환자에서 클로피도그렐 대사와 연관이 있는 6개의 시토크롬 효소의 9개 유전자의 단일염기변이 (single nucleotide polymorphism) 검사 및 클로피도그렐 효과의 관계를 확인하였다.
결과
환자의 평균 OPR은 241.9 ± 79.3 (P2Y12 Reaction Units, PRU) 였다. 흡연자와 비흡연자는 각각 249명 (17%) 및 1182명 (83%) 이었으며, 흡연자의 OPR은 비흡연자보다 12.03 PRU 가 낮았다 (p=0.037). 분석을 시행한 9개의 시토크롬 효소 유전자 다형성에서 CYP1A2 (-163 C>A) 유전자 다형성이 흡연과 유의한 상관관계를 보였다. 교란변수를 보정한 일반화선형모형에서 흡연은 CYP1A2 A-대립 유전자를 가진 환자에서만 OPR를 유의하게 감소시켰다 (AA 유전자형: - 20.03, CI 0.23~-40.25; CA 유전자형: - 20.37, CI -0.17~-40.58; CC 유전자형: +6.46, CI 36.64~-23.71). PRU≥275 를 클로피도그렐 내성으로 정의하였을 때, A-대립유전자를 가진 환자에서만 흡연이 보호 효과를 보였지만 (OR 0.48, CI 0.31~0.74 for AA/CA genotype), CC 유전자형의 흡연자에서는 이러한 보호 효과가 관찰되지 않았다 (OR 2.38, CI,0.92~6.15).
결론
흡연은 클로피도그렐의 항응고효과를 향상시킨다. 이러한 흡연자의 역설 (smoker’s paradox)은 시토크롬 P450 CYP1A2 (-163 C>A) AA 및 CA 유전자형을 가진 환자에서만 관찰되고 CC 유전자형을 가진 환자에서는 관찰되지 않는다. 이에 흡연자의 역설은 보편적인 현상이 아니라 CYP1A2 A-대립유전자에 좌우되는 것으로 결론지을 수 있다.
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