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| Paclitaxel Induces Drug-resistance for Paclitaxel Itself in Vascular Smooth Muscle Cells and Reduces Its Effect on Suppressing Neointimal Formation after Angioplasty |
| 서울대학교병원 순환기내과¹ , 심혈관 줄기세포 국가지정 연구실² , 서울대학교 의과대학 내과학 교실³ |
| 양한모¹ ² ³, 조현주¹ ² , 박경우¹ ² ³ , 이재원¹ ² , 조현재¹ ² ³ , 이해영¹ ² ³ , 강현재¹ ² ³ , 구본권¹ ² ³ , 오병희¹ ² ³ , 박영배¹ ² ³ , 김효수¹ ² ³ |
연구배경 및 목적: Drug-eluting stent(DES)의 시대에 들어와서 관동맥성형술 후 재협착의 빈도는 유의하게 줄었다. 그러나 DES에 쓰이는 약물에 따라 그 효과는 차이를 보이고 있는데, 그러한 약물들 중에서 paclitaxel이 재협착을 줄이는 효과가 가장 미흡한 것으로 드러나고 있다. 이러한 차이는 각 약물이 혈관평활근세포(vascular smooth muscle cell, 이하 평활근세포)의 증식을 억제하는 기전의 차이에 기인할 수 있으나, 암세포가 특정 항암제에 저항성을 나타내는 것처럼 평활근세포도 비슷한 기전으로 약물에 저항성을 나타낼 수 있을 것을 가정해 볼 수 있다. 본 연구에서는 DES에 사용되는 약물들을 대상으로 이러한 저항성 유무를 확인하고 그 기전을 분석하였다. 방법 및 결과: 5명의 환자를 대상으로 평활근세포를 배양하였고 약물의 저항성과 관계되는 gene들의 발현 양상을 살펴보았다. Paclitaxel에 대한 저항성을 나타내는 대표적인 gene인 MDR-1은 평활근세포에서 발현되지 않았다. 평활근세포에 paclitaxel을 처리한 후 배양하였을 때 상당수의 평활근세포가 죽는 현상을 보였으나, 놀랍게도 1주 이상 배양하였을 때 줄어들던 평활근세포의 수가 다시 늘어나는 현상을 관찰하였다. 이러한 결과를 바탕으로 paclitaxel 약물 처리 자체가 평활근세포에서 paclitaxel 저항성을 유도한다는 가정을 하게 되었고 paclitaxel 처리 후 시간에 따른 MDR-1 발현을 관찰하였다. 그 결과 존재하지 않았던 MDR-1 발현이 점점 증가함을 확인하였다. DES에 쓰이는 다른 약물인 sirolimus, zotarolimus, everolimus를 처리했을 때 MDR-1 발현은 변화가 없었고 약물 저항성과 관련된 다른 gene들의 변화도 없었다. 이어서, rat carotid artery에 balloon injury를 가한 후 paclitaxel을 투여하였을 때에도 혈관에서 MDR-1 발현이 증가하였다. 나아가서 rabbit iliac artery에 paclitaxel-eluting stent를 삽입한 후 관찰한 결과, stent 주위에 역시 MDR-1 발현이 증가하였다. 대조군으로 사용한 bare-metal stent 삽입 혈관에서는 이러한 변화가 없었다. 다음으로 MDR-1 유전자의 발현 기전을 분석하였는데, paclitaxel이 COX-2 발현을 유도하고 뒤이어서 MDR-1 발현이 증가함을 평활근세포에서 확인하였다. Rat carotid artery injury model과 MDR-1 과발현 adenovirus를 이용하여 in vivo 실험을 시행하였을 때, 혈관에서 MDR-1 유전자을 과발현시키면, paclitaxel의 신생내막억제 효과가 감소됨을 관찰하였다. 반대로 COX-2 inhibitor를 처리하면 이러한 paclitaxel의 MDR-1 유도효과가 억제되면서 신생내막억제 효과가 증강되어 재협착을 줄일 수 있었다. 결론: 본 연구는 paclitaxel 약물의 신생내막 억제 효과가 감쇄하는 기전을 규명하였다. 즉 혈관평활근세포가 paclitaxel을 만나면, paclitaxel을 세포 밖으로 퍼내는 역할을 하는 MDR-1의 발현을 증가시켜, paclitaxel 약물 효과를 감쇄시키며 그 결과 paclitaxel의 재협착 방지 효과가 약화된다는 것이다. 이 연구 결과가 시사하는 바는, 암환자의 치료에서만 사용되던 약물 저항성 개념을 DES 약물에도 적용할 수 있으며 이러한 기전을 밝힘으로써 효과적인 DES 개발이 촉진되리라고 생각된다.
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