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| 한국인에서 클로피도그렐 반응성 결정하는 유전적 요인 |
| 서울대학교병원 심혈관센터 |
| 박진주, 박경우, 강지훈, 강시혁, 안효석, 한정규, 고진신, 이상언, 양한모, 이해영, 강현재, 구본권, 오병희, 박영배, 김효수 |
배경
클로피도그렐은 관상동맥성형술을 받은 환자에서 스텐트내 혈전을 예방하는 중요한 약제다. 클로피도그렐의 항혈소판 효과는 시토크롬 효소, 약물 전달체 (drug transporter) 및 파라옥소네이즈 (paroxoanse) 효소의 활성도에 의하여 결정된다. 이 효소들의 활성도는 유전적으로 조절되는 것으로 알려져 있으나, 어떤 유전형이 클로피도그렐 반응성에 (clopidogrel responsiveness) 영향을 미치는지에 대하여 아직 논란이 있다.
방법
2006년 6월부터 2010년 6월까지 본원에서 약물 방출용 스텐트를 삽입 받고 유전자검사에 동의한 1264명의 환자에서 VerifyNowTM P2Y12 assay를 사용하여 On-treatment Platelet Reactivity (OPR)를 측정하였다. 이 환자들에서 클로피도그렐 대사와 연관이 있는 7개의 시토크롬 효소 (CYP1A2*1F, CYP2B6*6, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP3A4 (IVS10+12G>A), CYP3A5*3) 및 최근 논의되는 약물 전달체 (ABCB1 C3435T), 그리고 파라옥소네이즈 (PON-1 Q192R) 효소 유전자의 단일염기변이 (single nucleotide polymorphism) 검사를 시행하고, 이 들의 유전형과 클로피도그렐 반응성과의 관계를 확인하였다.
결과
환자의 평균 OPR은 was 231±83 P2Y12 reaction units (PRU) 였다. ABCB1 및 PON-1 및CYP1A2, 2B6, 3A4, and 3A5 유전형은 클로피도그렐 반응성과 관계가 없었다. CYP2C19 유전형은 0.6% 초급속형 (ultrarapid), 40.3% 광범위형 (extensive), 48.8% 중간형 (intermediate) 및 10.3% 불량형 (poor metabolizer) 등 4 종류의 대사 유전형 (metabolism genotype) 으로 분류 하였다. 교란변수를 보정한 일반화선형모형에서 CYP2C19 대사 유전형은 OPR 상승과 유의한 관계를 보였다 (+27 PRU, p=0.015 for EM, +53 PRU, P<0.001 for IM, and +74 PRU, P=0.006 for PM compared with UM.). 다변량분석에서 CYP2C19 대사 유전형만 클로피도그렐 내성의 유의한 독립적 위험인자로 확인되었다 (OR: 2.03, 95% confidence interval: 1.67-2.47, p<0.001).
결론
클로피도그렐 대사에 관련 있다고 알려져 있는 유전자 변형 중 CYP2C19 유전형만 클로피도그렐 반응성과 연관이 있다. 한국인에서 PON-1 및 ABCB1 유전자 다형성은 클로피도그렐 반응성과 연관이 없다.
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