| ǥ : ڻ
|
ȣ - 550560 8 |
| CYP3A5의 활성이 저하된 환자에서는, 암로디핀 병용에 의해서 클로피도그렐의 효과가 감소하여 관동맥 성형술 후 혈전성 사건이 높아진다. (전향적 코호트 CROSS-VERIFY 4년 결과)
|
| 서울대학교 병원 순환기 내과 |
| 강지훈, , 박경우, 박진주, 전기현, 강시혁, 양한모, 이해영, 강현재, 구본권, 오병희, 박영배, 김효수 |
배경
칼슘길항제가 클로피도그렐의 효과를 떨어뜨리고 이를 복용한 환자들이 관상동맥 성형술 후 예후가 비복용자에 비해 나쁘다는 보고들이 있으나 일관되지 않고 논란이 있다. 칼슘길항제는 클로피도그렐 활성화에 중요한 역할을 하는 CYP3A4 시스템을 억제하는 것으로 알려져 있다. 본 연구진은 칼슘길항제가 3A4 시스템을 억제하더라도 3A의 또 다른 축인 3A5 시스템이 정상작동하면 혈소판 반응성과 예후에 차이가 없을 것이라는 가설을 가지고 연구를 진행하였다.
방법 및 결과
2006년 6월부터 2010년 6월까지 총 4년간 서울대학교 병원에서 관상동맥성형술을 받고 클로피도그렐에 대한 혈소판 반응성을 측정하여 전향적으로 CROSS VERIFY cohort에 등록된 환자는 총 1676명이었다. 이중 1258명의 환자에서 CYP3A5의 유전형 분석이 이루어졌으며 이들을 대상으로 암로디핀 사용 여부를 조사하였다. 본 연구의 ‘약동학적 종료점’은 혈소판 반응성(platelet reactivity)으로 정의하였으며, ‘임상학적 종료점’은 혈전성 이벤트로 심장사, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 스텐트 혈전증의 합으로 정의하였다.
대상 환자 중에 748명이 (59.5%) CYP3A5 *3/*3 유전형을, 510 명이 (40.5%) CYP3A5 *1/*3 혹은 CYP3A5 *1/*1 유전형을 가지고 있었다. CYP3A5 *3 는 기능소실 열성 대립유전자로 알려져 있어, CYP3A5 *3/*3 유전 형질을 보이는 군에서는 CYP3A5의 활성이 떨어져서 3A4 시스템이 억제될 경우 3A시스템을 보조할 수 없다. 대상 환자들을 유전형 및 암로디핀 복용여부로 나누어 약동학적 종료점을 분석한 결과, CYP3A5 *3/*3 유전형에서는 암로디핀 복용에 의해서 혈소판 반응성이 유의하게 높았으나 (249±83 vs. 228±84, p=0.013), CYP3A5 *3/*1 혹은 *1/*1 유전형에서 이러한 현상이 관찰되지 않았다. 임상학적 종료점을 분석한 결과, CYP3A5 *3/*3 유전형을 가진 환자군에서만 암로디핀 복용이 혈전성 사건을 증가시켰다. (혈전성 사건: 5.6% vs. 0.6%, p=0.001, HR 9.368, 95% C.I.:2.599-33.770). 반면 CYP3A5 *3/*1 혹은 *1/*1 유전형을 가진 환자에서는, 암로디핀 복용이 혈전성 사건을 올리지 않았다. (1.4% vs. 2.1%, p > 0.999, HR 0.648, 95% C.I.:0.081-5.195)
결론
한국인의 60%에 해당하는, CYP3A5 활성이 떨어지는 CYP 3A5 *3/*3 유전형을 가진 환자에서는, 3A5 보조시스템이 작동하지 못하여 암로디핀과 같이 강한 CYP3A4 억제제를 복용할 경우 클로피도그렐 활성화가 억제되고 이로 인해 관동맥 성형술 후 예후가 나쁠 수 있다. 이러한 결과는, 다수의 약물을 병용하는 현대 진료 상황에서 약물유전학과 약물상호작용에 대한 관심이 중요하다는 것을 시사한다.
|
|
|
|
|
