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| PPAR-δ 는 Edg-2를 통한 혈소판과 후기혈관내피전구세포의 상호작용을 증진시켜 혈관재생을 유도한다. |
| 서울대학교병원¹ |
| 한정규¹ , 원주윤¹ , 강지훈¹ , 이재원¹ , 조현재¹ , 박경우¹ , 강현재¹ , 오병희¹ , 박영배¹ , 김효수¹ |
배경: Edg (endothelial differentiation gene)-2는 활성화된 혈소판에서 생성되는 주요 lysophospholipid 성장인자인 LPA (lysophosphatidic acid) 에 대한 세포막 수용체이다. 우리는 후기혈관내피전구세포 (late EPC) 에서 Edg-2의 역할과 이의 PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor)-δ에 의한 조절을 밝히고자 했다.
방법 및 결과: late EPC에서 Edg-2의 발현을 RT-PCR과 Western blot으로 확인했다. 흥미롭게도 Edg-2는 PPAR-δ의 강력한 선택적 효현제인 GW501516 처리에 의해 과발현되었다. ChIP (chromatinc immunoprecipitation) 과 promoter assay로 이것이 직접적인 전사적 활성화에 의함을 밝혔다. GW501516 처리는 late EPC를 증식시키고 (BrdU assay), 2차원 세포이동 (scratch wound healing), 모세혈관 생성 (in vitro Matrigel), chemotaxis (Transwell) 등 혈관신생능을 향상시켰다. LPA를 포함하고 있는 활성화혈소판 상층액을 처리해도 같은 효과가 있었는데, GW501516과 활성화혈소판 상층액의 동시 투여는 상승작용을 보여주었다. 이들 효과는 PPAR-δ 길항제인 GSK0660 이나 Edg-2 차단제인 Ki16425의 처리에 의해 소실되었으나 혈소판에서 유래하는 주요 성장인자 중 하나인 PDGF에 대한 중성화 항체 처리는 그만큼 강력한 억제를 보이지 않아 late EPC-혈소판 상호작용에 있어 Edg-2 (late EPC) - LPA (혈소판) 축의 중요성을 시사하였다. 생체내 Matrigel plug 실험에서 late EPC (10^6/plug)나 활성화 혈소판 단독 투여는 모세혈관 신생을 촉진하지 못했지만, 이 둘의 동시 투입은 강한 혈관신생을 유도하였고 이는 GW501516의 처리에 의해 강화되었다 (Figure 1). 마우스 경동맥 손상 모델에서 DiI를 붙인 late EPC는 GW501516 전처치에 의해 손상 시술 후 30분 째 향상된 homing을 보였고, IF 염색으로 혈소판 (CD61)과의 상호작용을 확인하였다. 시술 14일 후 CD31에 대한 IHC 염색 상, GW501516 처리 late EPC는 증진된 혈관내피 재생을 유도했고 신생내막의 생성은 억제되었다. PPAR-δ나 Edg-2 siRNA 는 Matrigel plug 모델과 마우스 경동맥 손상 모델에서 공히 GW501516의 효과를 억제시켰다.
결론: late EPC와 혈소판은 Edg-2-LPA 축을 통해 혈관 재생에 핵심역할을 수행한다. PPAR-δ는 late EPC의 Edg-2 발현을 촉진함으로써 이들 상호작용을 강화하므로, 허혈성 심혈관 질환의 치료에 그 효현제의 임상적 유용성을 추론할 수 있겠다.
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