허혈성 심질환의 이차예방에 대한 최신 지견

김치정

중앙대학교 의과대학 내과학교실

New concept in secondary prevention of ischemic heart disease

Chee Jeong Kim

Department of Internal Medicine, College of Medicine, Chung-Ang University

허혈성 심질환은 관동맥의 일부분에만 존재하는 병변에 의해 발생하는 국소적 질환이 아니라, 전신적 질환의 한 임상 양상으로, 만성염증성반응이 중요한 역할을 한다1). 허혈성 심질환 환자에서 중요한 사망원인이 되는 급성관동맥증후군의 2/3 이상은 허혈 증상을 일으키지 않는 정도의 협착을 나타내는 죽상동맥경화반이 파손되면서 여기에 혈전이 형성되며 나타나는 것으로 생각된다2). 이와 같은 급성관동맥증후군을 잘 유발하는 죽상동맥경화반을 불안정성반이라 하는데, 반의 섬유질 뚜껑에 평활근세포와 이들이 생성하는 collagen 등의 기질이 적어 얇고 딱딱하지 못하며, 대식세포, 거품세포 및 T 임파구가 반의 경계 부위에 많이 침윤되어 있고, 중심부위에 지질의 양이 많으면서, remodeling에 의해 혈관의 단면적이 커져 있는 특징이 있다3).

급성관동맥증후군 환자의 관동맥에는 급성 허혈을 유발한 의미있는 협착이나 폐쇄 외에, 다시 급성관동맥증후군을 유발할 수 있는 불안정성반이 다른 부위에 산재해 있다4). 따라서 이들의 적절한 치료는 허혈성 증상의 치료와 함께 환자의 예후에 중요하다.

허혈성 심질환을 가진 환자에게서 급성심근경색증 등과 같은 급성관동맥증후군의 재발이나 이에 의한 사망을 예방하는 것을 이차예방이라 한다. 이를 위해서는 우선 허혈성 심질환을 유발하는 죽상동맥경화의 위험인자를 조절하여 죽상동맥경화반의 퇴행이나 불안정성반의 안정화가 필요하다. 또한 죽상동맥경화가 진행된 상태에서 급성관동맥증후군이 발생하는데 기여하는 것으로 알려진 shear stress나 혈전의 형성 등과 연관된 여러 인자들의 조절도 필요하다. 물론 이들 인자들은 독립적으로 작용하는 것이 아니라 서로 복잡하게 연관되어 있다.

죽상동맥경화를 촉진시키는 위험인자들 중에 조절이 가능한 것으로는 고지혈증, 고혈압, 흡연, 당뇨병, 비만 등이 있으며, 이외에 고호모시스테인혈증 등의 인자도 고려할 수 있다. 급성관동맥질환의 발생을 억제하는 것으로는 항혈소판제, 안지오텐신 II 억제제, 베타차단제 등이 있으며, 최근에 치료방침에 변화가 있는 약제로는 항산화제, 여성호르몬 등이 있다. 따라서 위에 제시한 여러 인자들 중에 최근 새로운 연구 결과가 발표된 부분을 중심으로 정리하여 적절한 이차예방법을 제시하고자 한다.

1. 고지혈증

높은 저밀도지단백-콜레스테롤(LDL-C)혈증과 낮은 고밀도지단백-콜레스테롤(HDL-C)혈증은 죽상동맥경화를 촉진하는 중요한 위험인자로서 이를 조절함으로써 허혈성심질환의 재발이 억제된다. 고중성지방혈증 자체가 위험인자인가에 대해서는 논란이 계속되고 있으며, 이의 조절이 이차예방에 효과가 있는 가에 대해서는 아직 근거가 부족하다.

1) HMG-CoA reductase 억제제(statin)

Statin의 효과에 대해서는 1994년 4S 연구가 발표된 이후에 모두 6개의 대단위 무작위 조절 연구가 발표되었으며, 이들 중에 2개는 일차예방 효과를5)6), 3개는 이차예방의 효과를 판정한 것이며7-9), 나머지 하나는 당뇨병을 포함한 이차예방 효과를 관찰하였다10). 모든 이차예방 연구에서 statin은 예방효과가 있었으며, 혈중 콜레스테롤 농도가 높은 환자를 대상으로 한 연구에서는 총사망률도 감소시켜, 허혈성 심질환 환자에서 statin의 사용에 대해서는 논란이 없다.

Statin의 예방효과는 콜레스테롤농도를 낮추는 것 외에 여러 가지 기전이 작용할 가능성이 제시되었다11). 여기에는 혈관반응성의 호전, 항산화효과, 항응고와 혈전용해 촉진, 세포증식억제, 세포외기질의 변화, 염증반응의 억제 등이 주장되고 있다. 물론 이 효과들은 서로 간에 영향을 미치고 있어 완벽히 구분하기는 어렵다. 또한 이 기전들이 콜레스테롤농도를 낮추는 것을 통하여 나타나는 것인지 혹은 독립적인지에 대해서도 논란이 있다.

아직 해결되어야 할 문제는 statin을 사용해야 하는 LDL-콜레스테롤의 농도이다. CARE 연구에서 LDL-콜레스테롤 농도가 125 mg/dL 이하인 군에서는 예방효과가 없었던 반면에8), HPS 연구에서는 낮은 농도에서도 보호효과가 있는 것으로 발표되어 아직 결론이 없다10).

미국 National Cholesterol Education Program(NCEP)의 Adult Treatment Panel III 지침서에서는 허혈성 심질환이 있는 환자에서 식이요법 후에도 LDL-C이 130 mg/dL 이상이면 약물요법을 사용하고, 100 mg/dL부터 130 mg/dL 사이일 경우에는 담당의사의 판단에 따라 결정할 것을 권장하였다12). 유럽의 치료치침에서는 이차예방의 경우에 식이요법 후의 LDL-C이 115 mg/dL 이상이면 약물요법을 사용하도록 하여, 이차예방에 관해서는 미국보다 좀더 강력하게 치료할 것을 권장하고 있다. 이는 일차예방에서 미국의 기준과 비교하여 약물요법의 사용을 훨씬 제한한 것과 상반된 것이다13).

또 하나 해결되어야 할 문제는 급성관동맥증후군 환자에서 statin의 투여 개시 시점과 용량이다. 급성관동맥증후군 환자에서 초기에 고용량의 statin을 투여하여 주요관동맥사건의 발생을 감소시켰다는 보고가 있으며14), 퇴원 전에 지질저하제를 투여하는 것이 예후가 좋았다는 관찰연구가 있었다. 고위험군을 제외한 PCI 대상자에서 역시 고용량의 statin이 PCI에 준하는 주요관동맥사건 예방효과가 있음이 보고되었다15).

Statin은 환자의 나이, 성별, 당뇨병의 유무와 상관이 없이 이차예방 효과가 있음이 이미 위에 제시한 대단위 연구의 부분분석에서 증명되었으나, 최근 노인을 대상으로 한 대단위 무작위 조절 연구에서 예방효과가 있음이 재확인되었다16).

2) Fibrate

Fibrate의 예방 효과는 1970년대부터 평가되었으나 그 효과가 뚜렷하지 않고, 일부 약제는 오히려 사망률을 증가시킨다는 보고가 있었다. 이후 새로운 약제가 개발되며 Helsinki Heart Study에서 고지혈증이 있는 환자를 대상으로 fibrate를 투여하여 비록 사망률을 감소시키지는 못하였으나 허혈성 심질환을 예방하였다는 보고가 있었다17). 이후 몇몇 약제에서 죽상동맥경화반의 진행을 억제하였다는 보고가 있었으며, 대단위 이차예방 연구에서 허혈성 심질환의 재발을 억제하는 효과가 보고되었다18).

미국 ATP II 지침서에서는 fibrate 계통의 약제를 기타 약제로 분류하여 주로 심한 고중성지방혈증에서 급성췌장염을 예방하기 위해 사용할 것을 권장하였던 반면에 ATP III에서는 fibrate 계통의 약제를 고지혈증치료제로 인정하였다12). 또한 LDL-C 조절을 보조하는 이차적 목표로서 고중성지방혈증의 비약물요법과 약물요법을 이용한 치료를 권장하였으며, 중성지방의 정상치도 200 mg/dL에서 150 mg/dL 미만으로 하향 조정하였고 그 사이를 경계역으로 분류하였다.

이러한 변화는 meta analysis 결과와19) 최근 LDL-C이 높지 않고 HDL-C이 낮은 관동맥질환환자를 대상으로 gemfibrozil을 투여하여 관동맥질환의 재발을 감소시킨 연구 결과에 근거한 것으로 생각된다20). 또한 중성지방의 상승과 HDL-C의 저하가 동반되는 대사증후군이 관동맥질환 위험인자로서 중요함이 강조된 것과, 역시 낮은 HDL-C 농도와 고중성지방혈증을 잘 동반하는 당뇨병의 위험성이 강조되어 관동맥질환을 가지고 있는 환자에 준하여 치료할 것을 권하는 것과 유관할 것으로 생각된다.

2. 고혈압

초기의 일차예방 연구들에서 이뇨제나 베타 차단제를 이용하여 고혈압을 조절할 때에 뇌졸중 등의 뇌혈관질환의 예방효과는 뚜렷하였으나 허혈성 심질환의 예방효과는 불분명하였다. 하지만 이후 다른 약제 특히 ACE 억제제는 일차예방 효과가 있다고 보고되었다.

하지만 이차예방 효과에 대해서는 그 유용성과 안정성에 대해 논란이 없다. 베타 차단제가 허혈성심질환 환자에게서 급성관동맥증후군의 재발 및 이에 따른 사망을 감소시킴이 증명되었으며, 그 효과가 혈압 강하 정도에서 예측되는 것보다 더 커서, 부정맥에 대한 효과 등과 같은 다른 기전이 동시에 작용할 것으로 생각된다21). 혈압칼슘차단제에 대해서는 지속성이 짧은 일부 약제에서 역효과가 보고된 반면에 오래 지속되는 약제는 허혈 증상을 감소시킬 뿐만 아니라 급성관동맥증후군의 재발을 감소시키는 것으로 보고되었다. 따라서 구미의 치료지침에서는 베타차단제를 칼슘차단제보다 우선 투여하고 베타차단제를 투여할 수 없을 때에 칼슘차단제를 사용할 것을 권장하고 있다. 하지만 관동맥 경련이 허혈성 심질환의 발생에 중요한 역할을 할 가능성이 있는 동양인에서 과연 어떤 약제가 우선되어야 할 것인가에 대한 고려가 필요할 것이다.

최근 ACE 억제제의 이차예방 효과가 우수한 것으로 보고되었으며, 이는 정상 혈압군에서 혈압 강화가 미미한 경우에도 예방효과가 증명되었다. 또한 angiotensin II 수용체 차단제도 예방효과가 있으며, 최근 ACE 억제제와 비교하여 연구되고 있다. 따라서 이들 약제에 대해 주로 검토하고자 한다.

허혈성 심질환 환자에서 고혈압의 치료 목표에 대해 AHA/ACC 지침서에서는 일반적인 목표인 140/90 mmHg 미만보다 좀더 적극적으로 치료하여 135/85 mmHg 미만을 유지할 것을 권장하였다.

1) ACE 억제제

ACE 억제제의 심부전 개선효과에 대해서는 많은 연구가 시행되어 이미 잘 알려져 있다. 급성심근경색 환자에게서도 심부전의 악화의 예방뿐만 아니라 사망률의 감소도 증명되어 있다(표 1)21-23).

급성심근경색의 급성기에 사용할 경우에는 일부 상대적으로 소규모의 연구에서 효과가 없는 것으로 보고되었으나 대단위 연구에서 사망률을 약 10% 정도 감소시켰다. 이러한 예방효과는 환자의 전벽심근경색환자로서 심부전의 가능성이 높은 위험군에서 주로 나타날 것으로 생각된다. 따라서 급성기에 ACE 억제제의 투여는 혈압이 100 mmHg 미만이거나, 신동맥의 양측협착이 있거나, 혹은 신기능장애가 있는 등의 금기증이 없으면서 위험군에 투여하는 것이 가장 효과적일 것으로 생각된다. 하지만 급성기에 심근경색의 재발이나 뇌졸중을 예방하였다는 증거는 없다.

급성기가 지난 후에 심부전이 동반되거나 좌심실 기능이 저하된 환자를 대상으로 한 연구에서는 사망률을 20-25% 감소시켜, 급성기에 사용하였을 때와 비교하여 그 효과가 뚜렷하였다. 이는 심부전에 대한 효과를 감안할 때에 당연한 것으로 생각된다. 이러한 예방효과는 베타차단제와 마찬가지로 혈압저하효과에서 예측되는 것에 비해 더 커서 역시 강압효과 외에 다른 기전이 작용할 것으로 생각된다.

Table 1) 심근경색 환자에서 ACE 억제제의 효과

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Agents	No. of	Duration	RR of Death	p	Patients	of Study	(95% CI)

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During infarction and the 4-6 wk thereafter

ISIS-4	Captopril	58,050	35 days	0.93 (0.87-0.99)	0.02

GISSI-3	Lisinopril	19,394	42 days	0.88 (0.79-0.99)	0.03

CONSENSUS-II	Enalaprilat	6,090	41-180 d	1.11 (0.93-1.29)	0.26

SMILE	Zofenopril	1,556	42 days	0.75 (0.40-1.11)	0.19

CCS-1	Captopril	13,634	28 days	0.20

After infarction, patients with left ventricular dysfunction

SAVE	Captopril	2,231	42 mo	0.81 (0.68.0.97)	0.02

AIRE	Ramipril	2,006	15 mo	0.73 (0.69.0.89)	0.002

TRACE	Trandolapril	1,749	24-50 mo	0.78 (0.70.0.86)	0.001

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최근 심부전이 없으면서 혈관질환이나 당뇨병과 함께 다른 위험인자를 1개 이상 가지고 있는 고위험군을 대상으로 ACE 억제제를 투여하여 사망률을 감소시켰을 뿐만 아니라 심근경색이나 뇌졸중의 발생도 감소시킨 연구 결과가 발표되었다24). 이를 뒷받침하는 연구로서 ACE 억제제 투여로 IMT로 측정한 죽상동맥경화의 진행이 억제되고 좌심실 비대와 용적이 감소하는 등의 효과가 관찰되었다. 이 연구에서 혈압의 저하는 미미하다는 근거하에 혈압저하 효과 이외에 다른 기전이 작용할 가능성이 제시되었다.

2) Angiotensin II 수용체 차단제(ARB)

ACE 억제제가 angiotensin II의 생성을 완전히 억제하지 못하고, 심근내의 생성이 억제되지 않으므로, 수용체 차단제가 더 효과적일 수 있다는 가정 하에 Angiotensin II 수용체 차단제의 효과에 대한 연구가 최근 발표되고 있다.

대부분 ACE 억제제를 복용중인 심부전 환자를 대상으로 ARB의 효과를 위약군과 비교한 연구에서(Val-HeFT) 전체적으로 비록 사망률을 감소시키지는 못하였으나 심부전을 호전시키고 재입원을 감소시켰다25). 따라서 ACE 억제제와 ARB의 복합요법이 단독으로 사용하였을 때와 비교하여 더 효과적일 가능성이 제시되었다. 비록 그 대상수가 적으나 ACE 억제제를 복용하지 않은 환자에서는 사망률도 감소시키는 것으로 보고하였다. ACE 억제제와 베타차단제를 투여 중인 군에서는 오히려 사망률을 증가시켰다.

ACE 억제제와 ARB의 효과를 비교한 연구들 중 초기의 소규모연구에서 고령의 심부전환자를 대상으로 ARB를 투여하면 ACE 억제제 투여군과 비교하여 급사의 감소에 의해 사망률이 감소함이 관찰되었다26). 이후에 심부전 환자를 대상으로 한 대단위 연구가 시행되었으며 비록 통계적 유의성이 없지만 ACE 억제제가 ARB와 비교하여 효과적일 가능성이 제시되었다27).

급성심근경색 환자를 대상으로 한 연구에서도 위의 연구 결과와 같이 비록 통계적인 유의성은 없으나 ACE 억제제가 더 효과적일 가능성이 제시되었다. 하지만 부작용은 ARB가 더 적었으므로, 기침 등의 이유로 ACE 억제제 투여가 어려울 경우 투여해 볼 수 있을 것이다28).

ARB의 효과에 대해서 아직 연구결과가 부족하고, 연구마다 결과의 일관성이 없어 결론을 내리기 위해서는 현재 진행 중인 수개의 대단위 연구결과를 기다려야 할 것으로 생각된다.

3. 당뇨병

당뇨병에서 관동맥질환이 발생할 위험도는 기왕에 관동맥질환이 있는 환자의 빈도와 비슷하다는 보고들이 있다. 일차예방연구인 UKPDS 연구에서 당뇨병 환자의 혈당을 조절하면 미세혈관질환에 의한 합병증은 감소시킬 수 있으나, 관동맥질환과 같은 혈관질환은 감소시키는 추세는 보였지만 통계적으로 유의한 효과는 관찰되지 않았다29). 반면에 콜레스테롤 농도가 많이 높지 않더라도 statin을 사용하거나, ACE 억제제를 사용한 연구에서는 효과적으로 심혈관계질환을 감소시킴이 관찰되었다.

Statin을 이용한 이차예방연구의 부분분석에서 당뇨병이 있는 환자에서도 예방효과가 증명되었다7-9). 따라서 ATP III는 ATP II와는 달리 당뇨병을 관동맥질환이 있는 환자와 같은 고위험군으로 분류하고 LDL-C의 조절 목표 농도를 100 mg/dL로 정하였다. 유럽의 치료지침에서도 비록 미국의 지침보다는 덜하지만 그 위험도를 인정하여 당뇨병이 없는 환자와 다른 위험도표를 제시하며 적극적으로 치료할 것을 권장하고 있다12).

ACE 억제제는 당뇨병 환자에서 단백뇨 등의 합병증을 감소시키며, 신장기능의 악화를 예방하고, 심혈관계질환의 발생을 억제하였다. 최근의 한 연구에서는 당뇨병의 발생도 감소시키는 것으로 보고되었다30). 물론 모든 당뇨병 환자에게 혈압과 상관없이 ACE 억제제를 투여하여야 하는가에 대해서는 논란이 있을 수 있으나, 항고혈압제를 투여하여야 할 환자에서는 위 소견이 약제 선택에 도움이 될 수 있을 것으로 생각된다.

4. 항혈소판제

아스피린의 효과에 대해서는 논란의 여지가 없다31). 일차예방은 물론 급성관동맥증후군의 초기와 이차예방에서의 효과도 증명되어 있으며 특히 비용-효과 면에서도 매우 우수하다. 하지만 아스피린을 장기 투여할 때에 비록 치명적이지는 않지만 상부위장관 출혈이 증가하므로 일차예방을 목적으로 할 때에 투여 대상군을 어떻게 할 것인가 만이 문제일 수 있다.

최근 새로운 항혈소판제가 여러 종류 개발되었고 이들의 효과, 특히 아스피린과의 비교와 같이 투여하였을 때의 효과에 대한 연구가 시행되었다.

ADP에 의한 혈소판 활성화를 억제하는 ticlipidine과 clopidogrel의 효과에 대해 연구가 시행되었으며, 최근 clopidogrel에 대한 연구결과가 발표되었다. 불안정성 협심증과 ST절의 상승이 없는 심근경색 환자를 대상으로 급성기에 아스피린과 함께 투여하였을 때에 아스피린 단독투여군과 비교하여 심혈관계 사망률은 통계적 유의성이 없이 7% 감소하였고, 주요관동맥사건은 20%(절대치는 2.1%, p<0.001) 감소하였으며 이의 대부분은 급성심근경색의 감소에 의해 나타났다. 반면에 부작용으로 중증출혈이 38%(절대치는 1%, p<0.001) 증가하였으며 경증출혈도 증가하였다32).

이차예방에 대해서는 여러 가지 죽상동맥경화 질환을 가진 환자를 대상으로 아스피린의 효과와 비교한 연구에서 심혈관계 사건을 8.7%(p=0.043) 감소시켰다. 부분군으로 나누었을 경우에 이러한 효과는 말초혈관질환을 가진군에서만 관찰되었고, 심근경색군과 뇌졸중군에서는 차이가 없었다33).

AHA/ACC 치료지침서에서는 이차예방 목적으로 아스피린을 사용하고, 아스피린을 사용할 수 없을 때에는 clopidogrel을 사용할 것을 권장하였다. 또한 아스피린과 함께 3-9개월간 clopidogrel을 사용할 것을 권장하고 있으나34) 비용-효과 면을 고려하여 이를 비판하는 주장도 있다35).

5. 여성호르몬

많은 전향적 추적 관찰 연구들에서 에스트로젠은 관동맥질환의 발생을 30-50% 감소시키는 것으로 보고되었으며, 에스트로젠/프로게스테론 병합요법에서는 논란이 있으나 심장보호효과가 있다는 주장이 있었다. 하지만 1998년 이차예방연구인 HERS연구에서 에스트로젠/프로게스테론 병합요법은 통계적으로 유의성은 없으나 심혈관계질환의 재발을 초기에 증가시키는 경향이 관찰되었으며36), 일차예방연구에서도 심혈관계질환을 증가시키고 유방암과 같은 부작용이 증가할 가능성이 있어 조기에 중단되었다37). 이후의 몇몇 연구에서도 좋은 결과가 관찰되지 않았으며, 단지 자궁적출술을 받은 여성에서 에스트로젠 단독요법의 효과에 대해서는 현재 연구가 진행중이다.

따라서 폐경후 여성에서 호르몬 대치요법은 심혈관계질환 예방 목적으로는 사용하면 안될 것으로 생각되며, AHA에서도 이와 같은 소견을 발표하였다.

6. 항산화제

죽상동맥경화에 의한 질환을 가지고 있는 환자에서 혈중 항산화제의 농도가 대조군에 비해 낮고, 전향적 관찰연구에서 혈중 항산화제의 농도가 낮은 경우에 심혈관계질환의 발생빈도가 높았다. 따라서 항산화제 투여에 의한 심혈관계질환의 예방은 유망할 것으로 예측되었으나 대단위의 연구들에서 효과가 없는 것으로 판명되었다38). 따라서 이들의 사용은 적절하지 않는 것으로 생각된다.

7. 기타

위에 설명하지 않은 위험인자들 중에 흡연이나 비만과 같은 전형적 인자들의 조절은 당연히 중요하며, 이외에 고호모시스테인혈증이나 lipoprotein(a) 등과 같은 인자들의 조절효과에 대해서는 아직 연구결과가 부족한 상태이다.

최근 죽상동맥경화의 위험인자로서 대사증후군의 중요성이 강조되고 있으며, 유전적 결함에 대한 연구와 더불어 인슐린저항성을 호전시키는 약제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 이 약제들의 생화학적 효과에 대해서는 많은 연구가 발표되었으나 아직 임상적인 예방효과에 대해서는 연구가 진행 중이다.

실제 환자를 치료하는데 있어 예방효과가 알려진 모든 약제를 투여하는 것은 의학적이나 경제적으로 많은 문제점이 있다. 따라서 개개인 환자의 위험도를 정확히 판단하고, 그 환자에서 어떤 약제가 가장 효과적인가를 분석하여 치료하는 것이 중요하겠다.

또 하나 문제점은 많은 위험인자들이 밝혀져 있고 이의 조절을 통한 예방효과가 증명되어 있음에도 불구하고, 실제 환자들에서 이러한 연구결과가 실제 임상에서 적용되는 빈도는 의외로 낮은 것으로 보고되었다. 따라서 임상의의 교육과 함께 일반인을 대상으로 치료의 중요성을 홍보하기 위한 교육과정의 개발이 필요할 것으로 생각된다.

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