Update on thrombolysis and reperfusion in acute ST elevation MI

경북대학교 의과대학 순환기내과  박 헌 식

급성 심근경색증(acute myocardial infarction with ST elevation) 환자에서 혈전용해요법(thrombolytic therapy)이 사망률을 감소시키는 것은 잘 확립되어 있다(1-4). 그러나 혈전용해요법에 있어 몇 가지 제한점이 있다. 첫 째 급성 심근경색증환자 중에 기존에  출혈위험이 있는 환자로 혈전용해요법을 할 수 없는 경우가 있고 둘 째 관동맥 재개통율(patency rate)이 대부분 연구에서 70%를 넘지 못하고 셋 째 약 1%에서 뇌출혈(intracranial hemorrhage)의 합병율이 있다(5-9). 반면에 일차 관동맥 중재술(primary coronary intervention; PCI)은 혈전용해요법을 할 수 없는 환자에서 시행될 수 있고 관동맥 재개통율이 95%이상이고 뇌출혈의 위험율도 매우 낮아 혈전용해요법의 제한점을 극복할 수 있는 장점이 있다.

PCI as adjunctive therapy to thrombolysis

혈전용해요법의 제한점으로 인해 혈전용해요법시행후에 기계적인 재관류(mechanical reperfusion)를 위해  관동맥중재술이 시도되었다. 그러나 혈전용해요법시행후 모든 환자에서 관동맥중재술을 시행하는 것은 도움이 되지 않고 오히려 해롭다고 생각된다(12-15). 혈전용해요법후에 재개통된 병변의 관동맥 중재술은 낮은 시술 성공률(angiographic success rate)과 높은 재폐색율(reocclusion)과 반복되는 심근허혈(recurrent ischemia), 심한 출혈, 긴급 관동맥 우회로술(CABG)의 필요, 그리고 높은 사망률과 관련이 있는 것으로 생각된다. TAMI-1 연구에서 tPA(tissue plasminogen activator)로 혈전용해요법을 시행받은 386명의 급성 심근경색증환자에서 혈전용해요법시행후 90분에 관동맥조영술을 시행하였다. 관동맥재개통(patent coronary artery)을 보인 환자들은 무작위로 즉시(immediate) 또는 추후(delayed, 7-10 days) 관동맥 중재술에 배정되었다. 성적에서 좌심실 구혈율(ejection fraction)과 사망률은 통계학적으로 차이가 없었으나(4% vs. 1%, NS) 추후(delayed) 관동맥중재술 환자군에서 높은 시술 성공률과 낮은 급성 폐색율(acute coronary occlusion)과 그리고 낮은 관상동맥 우회로술과 수혈율(blood transfusion)을 나타내었다. Simmons 등의 연구에서도 tPA로 치료받은 367명의 급성 심근경색증환자에서 보전적인(conservative) 치료군이 즉시 관상동맥중재시술을 받은 환자군에서 비해 좌심실 구혈율의 차이는 없었지만 사망률이 낮았다(3% vs. 7%). 또 다른 연구인 TIMI-IIA연구에서도 조기에(immediate) 관동맥 중재술을 시행한 환자에서 낮은 시술성공율과 높은 관동맥 우회로술과 수혈율을 보였다(10-14).

그러므로 혈전용해요법 후에 모든 환자에서 즉시로 관동맥중재술은 적응이 되지 않으며 혈전용해요법후에 재관류(reperfusion)가 실패한 환자에서 관동맥중재술이 시행되어야 하겠다.

Primary PCI : comparison with thrombolysis

Descriptive non-comparative studies

1980년대 중반에 일차 관동맥 중재술이 혈전용해요법의 대체치료법(alternative treatment)으로 시행되기 시작하였다. Waller 등이 일차 관동맥 중재술이 혈전용해요법으로 생길 수 있는 심근내 또는 경화반내 출혈을 막을 수 있다는 것을 증명하였다. 그리고 1986년에 O'Neill 등이 29명의 급성 심근경색증환자에서 일차 관동맥 중재술의 성공률을 83%로 보고하였으며 좌심실 구혈율을 호전시키고 재발하는 심근허혈을 줄였다고 보고하였다. 이후에 많이 보고된 성적들은 시술 성공률이 80에서 97%이고 입원기간중 사망률이 3에서 9%였다(15-22).

Non-randomized studies comparing primary PCI with thrombolysis

비무작위 비교시험의 성적은 다양하여 논란의 여지가 있다. Roger 등은 348명의 급성 심근경색증환자에서 비무작위 비교연구를 시행하여 118명은 일차 관동맥 중재술을 시행하였고 230명은 혈전용해요법을 시행하였다. 성적으로 1년 생존율과 무재경색 생존율은 양 군에서 비슷하였다(23). Beauchamp 등은 371명의 급성 심근경색증환자에서 비무작위 비교연구를 시행하여 214명에서 일차 관동맥 중재술을, 157명에서 혈전용해요법을 시행하였다. 이 연구에서는 혈전용해요법을 시행받은 환자군에서 입원과 1년 사망률이 낮았다. 그렇지만 이 연구에서는 일차 관동맥 중재술을 받은 환자에서 나이가 더 많았으며 환자의 Killip class를 알지 못 하였다(24). Weaver 등은 일차 관동맥중재술이 사망률 감소는 없지만 재발하는 심근허혈이 유의하게 낮고 뇌혈관 사고율이 낮은 경향을 보였다(25). Tiefenbrunn 등은 후향적으로 비교분석한 연구에서 4939명은 일차 관동맥중재술을 24,705명에서 혈전용해요법을 시행하였다. 이 연구에서 사망률은 차이가 없었고(5.2% vs. 5.4%) 재경색율도 차이가 없었다(2.5% vs. 2.9%). 그러나 뇌혈관 사고율은 일차 관동맥 중재술 환자군에서 낮았다(0.7% vs. 1.6%)(26).

Zahn 등은 확실히 관동맥 중재술 환자군에서 유의한 낮은 사망률을 보였다(4% vs. 10%) (27).

Randomized studies

1993년에 아주 중요한 일차 관동맥중재술과 혈전용해요법의 무작위 비교임상시험성적들이 보고되었는데 대부분 일차 관동맥 중재술이 더 좋은 성적들이었다. Ribeiro 등은 100명의 급성 심근경색증환자에서 무작위 비교연구를 시행하였다. 사망률은 일차 관동맥 중재술환자군에서 6%, 혈전용해요법환자군에서 2%로 일차 관동맥 중재술환자군이 사망률이 높았지만 당시의 관상동맥 재개통율이 80%로 비교적 낮아서 사망률이 높았을 것으로 생각된다(28). Mayo clinic의 Gibbons 등은 108명의 급성 심근경색증환자에서 무작위 비교연구를 시행하였다. 일차 결과변수(primary endpoint)는 심근 관류스캔에서 경색부위크기였으며 일차 관동맥중재술환자군과 혈전용해요법(thrombolytic therapy with tPA) 환자군사이에서 경색부위크기의 차이가 없었다. 그리고 좌심실 구혈율과 사망률(4% in both group)도 양 군간에 차이가 없었다. 그러나 병변혈관 재시술율(target vessel revascularization)은 일차 관동맥 중재술환자군에서 유의하게 낮았다(15% vs.36%)(29).

Grines 등의 multicenter연구에서는 395명의 급성 심근경색증환자를 무작위 비교연구를 시행하여 6주후 좌심실 구혈률은 차이가 없지만 일차 관동맥 중재술환자군에서 낮은 원내 사망률의 경향을 보였다(2.6% vs. 6.5%, p=0.06). 그리고 재경색율과 사망률을 합친 일차 결과변수는 일차 관동맥 중재술 환자군에서 유의하게 낮았다(5% vs. 12%, p=0.02). 그리고 두개골내 출혈(intracranial bleeding)은 혈전용해요법 환자군(tPA)에서 많았다(2% vs. 0%, p=0.05). 병변혈관 재시술율도 일차 관동맥 중재술환자군이 유의하게 낮았다(6% vs. 36%, p<0.001)(30). Zijlstra 등의 연구(n=301)에서는 일차 관동맥 중재술이 혈전용해요법(thrombolytic therapy with streptokinase)에 비해 낮은 원내 사망률을 나타내었고(2% vs. 7%, p=0.02) 낮은 재경색율을 나타내었다(1% vs. 10%, p<0.01)(31). Gusto IIb 혈관조영 연구(angiographic sub-study)에서 일차 관동맥 중재술이 혈전용해요법(tPA)에 비해 30일째 낮은 일차 결과변수(death, reinfarction, need for revascularization or disabling stroke at 30 days)를 보였다(9.6% vs. 13.7%, p=0.033). 그러나 6개월째는 통계적으로 유의한 차이는 없었다(14.1% vs. 16.1%, p=NS)(32). Michels and Yusuf의 meta analysis에 의하면 일차 관동맥 중재술이 혈전용해요법에 비해 6주째 낮은 사망률(Odds ratio 0.56, 95% confidece interval 0.33-0.94)과 사망과 재경색율을 보였다(Odds ratio 0.53, 95% confidence interval 0.35-0.80)(33).

이상의 성적을 종합해보면 일차 관동맥 중재술이 혈전용해요법에 비해 다음과 같은 장점이 있다. 1) 높은 경색혈관 재개통율, 2) 재발하는 심근허혈과 병변혈관 재시술율의 감소, 3) 미약하지만 사망률의 감소, 특히 고위험환자군에서, 4) 낮은 뇌혈관 사고율, 5) 입원기간의 단축, 6) 최근에 좌심실 파열율의 감소로 잠재적인 사망률감소로 이어질 수 있는 장점이 있다(34).

References

1. De Wood MA, Spores J, Notske R, Mouse LT, BurroughsR, Goldens MS et al, Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction.  N Engl J Med 1980;303“897-902.

2. Meinertz T, Kasper W, Schumacher M, Just H, for the APSAC Multicenter Trial Group.  The German multicenter trial of anisoylated plasminogen streptokinase activator complex versus heparin for acute myocardial infarction.  Am J Cardiol 1988;62:347-51.

3. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi Nell infarto Miocardio(GISSI).  Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acure myocardial infarction. Lancer 1986;1:397-401.

4. ISIS-2(Second International Study of Infarct Survival) collaborative group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither in 17187 cases of suspected acute myocardial infarction:ISIS-2. Lancer 1988;2:349-60.

5. Purvis JA, Trouton TG, Roberts MJ, McKeown P, Mulholland MG, Dalzed GW et al. Effectiveness of double bolus alteplase in the treatment of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1991;68"1570-4.

6. The GUSTO Angiographic substudy investigators. The effects of tissue plasminogen activator, streprokinase, or both on coronary artery patency, ventricular function and survival after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:1515-22.

7. Vogt A, von Essen R, Tebbe U, Feuerer W, Appel KF, Neuhaus KL. Impact of early perfusion of the infarct-related artery on short-termmortality after fhtombolysis for acute myocardial infarction:retrospective analysis of four german multicencer studies. J Am Coll Cardiol 1993;21:1391-5.,

8. Simoons ML, Maggioni AP, Knatterud G et al. Individual risk assessment for intracraneal haemorrhage during thrombolytic therapy. Lancet 1993;342:1523-8.

9. De Jaegere PP, Arnold AA, Balk AH, Simoons ML. Intracranial hemorrhage in association with thrombolytic therapy:incidence and clinical predictive factors. J Am Coll Cardiol 1992;19:289-94.

10. Topol EJ, Califf RM, George BS et al. A randomized trial of inmediate versus delayed elective angioplasty after intravenous tissue plasminogen activator in acure myocardial infaraction. N Engl J Med 1987;317:581-8.

11. The TIMI Research Group:Inmediate vs delayed catheterization and angioplasty following thrombolytic therapy for acute myocardial infarction:TIMI II A results. JAMA 1988;260:2849-58.

12.Simmons ML, Arnold AER, Betriu A et al. Thrombolysis with tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction:noadditional benefit from inmediate percutaneous coronary angioplasty. Lancet 1988;1:197-203.

13. SWIFT (Should We Intervene Following Thrombolysis?) Trial Study Group. SWIFT trial of delayed elective intervention versus conservative treatment after thrombolysis with anistreplase in acute myocardial infarction. Br Med J 1991;302:555-560.

14. Waller BG, Rothbaum DA, Pinkerton CA, et al. Status of myocardium and infarct-related coronary artery in 19 necropsy patients with acute recanalization using pharmacologic (streptokinase, r-tissue plasminogen activator), machanical(percutaneos transluminal coronary angioplasty) or combined types of reperfusion therapy. J Am Coll Cardio 1987;9:785-801.

15. O'Neill WW, Timmis GC, Bourdillon PD et al. A prospective randomized clinical trial of intracoronary streptokinase versus coronary angioplasty for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1986;314:812-8.

16. Marco J, caster L, Szarmary LJ, Fajadet J. Emergency percutaneous transluminal coronary angioplasty without thrombolysis as inital therapy in acute myocardial infarction. Int J Cardiol 1987;15:55-63.

17. Miller PF, Brodie BR, Weintraub RA et al. Emergency coronary angioplasty for acute myocardial infarction: results from a community hospital. Arch Intern Med 1987;147:1565-70.

18. O'Keefe JH Jr, Rutherford BD, McConahay DR, et al. Early and late results of  coronary angioplasty without antecedent thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1989;13:1122-6.

19. Ellis SG, O'Neill W, Bates ER, Walton JA, Nabel EG, Topol EJ. Coronary angioplasty as primary therapy for acute myocardial infartion 6to 48hours after symptom onset: reprt of an initial experience. J Am Coll Cardiol 1989;13:1122-6.

20. Ellis SG, O'Neill W, Bates ER et al. Implication for patient triage from survival and letf ventricular functional recovery analyses in 500 patients treated with coronary angioplasty for acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1989;1251-9.

21. O'Keefe JH, Lee Bailey W, Rutherford BD, Hartzler GO. Primary angioplasty for acute myocardial infarction in 1,000 consecutive patients: results in an unselected population and high-risk subgroups. Am J Cardiol 1993;72:107G-115G.

22. Kahn JK, Rutherford BD, Mc Conahay DR, et al. Catheterization laboratory events and hospital outcome with direct angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation 1990;82:1910-5.

23. Rogers WJ, Dean LS, Moore PB, et al. Comparison of primary angioplasty versus thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1994;74:111-8.

24. Beauchamp GD, Vacek JL, Robuck W. Management comparison for acute myocardial infarction: direct angioplasty versus sequential thrombolysis-angioplasty. Am Heart J 1990;120-237-42.

25. Weaver WD, LItwin PE, Martin JS, for the MITI(Myocardial Infarction, Triage and Interventions) project Investigators. Use of direct angioplasty for treatment of patients with acute myocardial infarction in hospitals with and without on-site cardiac surgery. Circulation;1993;88:2067-75.

26. Tiefenbrunn AJ, Chandra NC, French WJ, Gore JM, Rogers WJ. Clinical experience with primary percutaneous transluminal coronary angioplasty commpared with alteplase (recombinant tissue-type plasminogen activator) in patients with acute myocardial infarction. A report from the second national registry of myocardial infarction(NRMI-2). J Am Coll Cardiol 1998;31:1240-5

27. Zahn R, Schuster S, Schiele R, et al. Comparison of primary angioplasty with conservative therapy in patients with acute myocardial infarction and contraindications for thrombolytic therapy. Cathet Cardiovasc Intervent 1999;46:127-133.

28. Ribeiro EE, Silva LA, Carneiro R, et al. Randomized trial of direct coronary angioplasty versus intravenous streptokinase in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1993;22:376-80.

29. Gibbons JS, Holmes DR, Reeder GS, Bailey KR, Hopfenspringer MR, Gersh BJ, for the Mayo coronary Care Unit and Catheterization Laboratory Groups. Immediate angioplasty compared with the administration of a thrombolytic agents followed by consservative treatment for myocardial infarction. N Engl J Med 1993;328:685-91

30. Grines CL, Browne KF, Marco J, et al. A comparison of immediate coronary angioplasty with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N 뚜히 J Med 1993;328:673-9.

31. Zijlstra F, de Boer MJ, Hoorntje JCA, Reiffers S, Feiber JHC, Suryapranata H. A comparison of immediate coronary angioplasty with intravenous streptokinase in acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;328:680-4.

32. The global use of strategies to open occluded coronary arteries in acute coronary syndromes (Gusto IIb) Angioplasty Substudy investigators. A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997;336:1621-8.

33. Michels KB, Yusuf S. Dose PTCA in acute myocardial infarction affects the mortality and reinfarction rates? A quantitative (meta analysis) of the randomized clinical trials. Circulation 1995;91:476-85.

34. Moreno R, Lopez-Sendon JL, Garcia E, Perez de Isla L, Lopez de Sa E, Ortega A, Rubio R, Soriano J, Abeytua M, Moreno M, Carcia-Fernandez MA. Primary angioplasty reduces the risk of left ventricular free wall rupture compared with thrombolysis in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2002;39;598-603.