Oral Antiplatelet Regimen in the Era of DES

한림대학교  의과대학  내과학교실

한     규     록

관상동맥 중재술은 1977년 Gruentzig가 처음으로 풍선확장술을 시행한 이래로 발전을 계속하여, 1994년 BENESTENT trial과 STRESS trial의 결과가 발표된 이후 스텐트의 사용이 보편화되면서 관상동맥 질환의 치료에 있어서 중추적인 역할을 담당하게 되었다.1-3) 스텐트의 사용으로 관상동맥 중재술후 재협착이 많이 감소되기는 하였으나 현재까지도 재협착은 극복되어야 할 과제로 남아 있다. 최근 임상에서 널리 사용되고 있는 약물방출 스텐트(DES, drug-eluting stent)는 이러한 재협착을 현저히 감소시켜 관상동맥 중재술의 적용범위를 한층 더 넓혀 놓았다. 하지만 약물방출 스텐트가 사용되기 시작한 초기에 급성 또는 아급성 혈전(acute or subacute thrombosis)의 발생으로 인한 부작용이 일부 발표되어 많은 논란이 있었다. 이와 관련하여 먼저 일반적인 스텐트 시술시의 경구 항혈소판제제의 사용에 관하여 알아보고, 다음으로 약물방출 스텐트를 사용할 때 경구 항혈소판제제를 어떻게 사용하는 것이 좋은가 살펴보기로 하겠다.

일반적인 스텐트 시술시 경구 항혈전요법

(Oral Anti-Thrombotic Regimen)은 어떻게 발전해 왔는가?

성공적인 스텐트 시술이 1987년 Sigwart등에 의하여 보고되었으나4), 초기에는 혈전에 의한 스텐트의 폐색이 많이 관찰되었다. Serruys등은 초기에 스텐트 시술 후 1개월까지의 추적 조영술에서 24%의 환자에서 스텐트의 완전폐색을 관찰하였고, 이 중 78%가 시술 후 2주 이내에 확인되었음을 보고하였다.5) 이에 즈음하여 스텐트 시술 후 여러 가지의 항응고요법(anti-coagulant regimen)과 항혈소판요법(anti-platelet regimen)이 도입되었는데, 저분자량 dextran의 정주, 경구 aspirin과 dipyridamole, heparin 정주 그리고 경구 warfarin의 사용 등이 다양한 처방으로 사용되었다. Schatz등은 1991년에 스텐트 시술 후 aspirin과 dipyridamole만을 사용한 군과 여기에 1-3개월간의 warfarin을 추가한 군을 비교하여 warfarin을 사용한 군에서 임상적으로 혈전이 덜 발생함을 보고하였다.6) 이러한 초기 관찰결과들을 토대로 이 무렵 warfarin은 스텐트 시술 후 일종의 안전장치로서 널리 사용되게 되었다. 이러한 적극적인 항혈전요법의 시행으로 그 이후의 임상시험들에서는 급성 또는 아급성 스텐트 혈전의 위험도가 약 3.5%까지로 감소되었다.2,3,7) 그러나 다른 한편으로 스텐트 시술 후에는  이러한 과감한 항혈전요법을 사용하게 됨에 따라, 전통적인 풍선확장술에 비하여 재원기간이 길어지고 혈관관련 출혈성 합병증이 증가한다는 문제점이 지적되었다.2,3,8)

Colombo등은 1995년에 혈관내 심초음파검사(IVUS, intra-vascular ultra-sound)를 이용하여 스텐트의 불충분한 확장이 스텐트 혈전을 일으키는 주요한 위험인자임을 밝혀내고, 고압력(14-20 기압) 풍선을 사용하여 스텐트를 충분히 확장시킨 뒤, warfarin을 사용하지 않고 aspirin과 ticlopidine만의 조합으로 이루어진 항혈소판요법을 사용하여 스텐트 혈전의 위험성을 1-2%로 한층 더 감소시켰다는 연구결과를 발표하였다.9) 이러한 배경에서 Schomig등은 1996년에 스텐트 시술 후 heparin과 warfarin계열의 전통적인 항응고요법과 aspirin과 ticlopidine을 사용한 항혈소판요법을 직접 비교하여, 항혈소판요법이 항응고요법에 비하여 스텐트 혈전과 연관된 cardiac event뿐만 아니라 혈관관련 출혈성 합병증의 발생도 함께 줄일 수 있음을 보고하였다.10) 이 무렵 ticlopidine의 사용과 연관된 neutropenia와 thrombocytopenia 등의 부작용이 관심의 대상으로 떠 오르게 되었고, 몇몇 보고에서는 aspirin 단독요법만으로도 aspirin-ticlopidine 복합요법에 상응하는 항혈전 효과를 나타낸다는 주장을 하였다.11,12) 하지만 Leon등은 1998년에 50개 기관에서 성공적으로 스텐트를 시술받은 1653명을 대상으로 이들을 aspirin 단독, aspirin과 warfarin 그리고 aspirin과 ticlopidine 등의 세가지 요법군으로 무작위로 배정한 후 이들의 효과와 안정성을 비교하여, aspirin과 ticlopidine 군에서 다른 두 군에 비하여 스텐트 혈전 생성률이 현저히 낮다고 발표하였다.13)

그 이후 새로운 thienopyridine 유도체인 clopidogrel이 ticlopidine을 대신할 수 있는 안전한 약제임이 알려졌고, Moussa등은 스텐트 시술 후 clopidogrel-aspirin 사용군과 ticlopidine-aspirin 사용군을 비교하여, 1개월 추적관찰에서 양군간에 스텐트 혈전 생성률이나 MACE 발생률에 있어서 차이가 없었으나 clopidogrel 사용군에서 neutropenia등의 부작용이 훨씬 적었음을 보고하였다.14) 2001년에 발표된 PCI-CURE study 결과에서는 PCI 시행 전에 미리 clopidogrel을 투여하고 PCI 시행 후에 3-12 개월간 투여하는 것이 대조군에 비하여 주요 심장사건을 줄이는데 도움이 됨을 보여주었다.15) 그 즈음 발표된 PCI에 관한 ACC/AHA guideline의 2001년 개정판에서는 PCI를 시행하기 적어도 2시간 전에 80-325 mg의 aspirin을 투여하기를 권유하였고, 응급상황이 아니라면 최대한의 혈소판 억제효과를 위하여 적어도 시술 72시간 전에 ticlopidine이나 clopidogrel을 투여하는 것이 바람직하다고 기술하고 있다.16)

여러 가지 DES 관련 임상시험에서

경구 항혈소판제제는 어떻게 사용되었는가?

Sirolimus-eluting stent(SES)를 이용한 첫 번째 임상시험인 FIM (First-In-Man) study는 1999년에 시작되어 30명의 환자를 대상으로 15명의 SR(slow release)군과 15명의 FR(fast release)군으로 나누어 재협착에 미치는 효과와 안전도를 관찰한 것으로, 여기서는 aspirin은 하루 325mg을 적어도 시술 12시간 전에 시작하여 계속적으로 사용하였고, clopidogrel은 스텐트 시술 직후에 300mg의 loading dose를 투여한 후 하루 75mg씩 60일간 사용하였다.17) 이 연구에서 8개월까지 스텐트 혈전은 발생되지 않았다. Sirolimus-eluting stent와 standard stent를 비교한  RAVEL study에서는 최소한 100mg의 aspirin을 시술 12시간 전에 투여한 뒤 계속 사용하였고, clopidogrel을 시술 48시간 전에 300mg을 투여하고 그 후 8주간 하루 75mg씩 투여하거나, ticlopidine 250mg 하루 2회 용량을 시술 하루 전에 시작하여 8주간 사용하였다. 이 연구에서는 6개월간의 추적관찰에서 스텐트 혈전은 관찰되지 않았다.18) Complex coronary disease를 포함하는  SIRIUS study는 미국내 53개 기관에서 1058명의 환자를 대상으로 sirolimus-eluting stent와 standard stent를 비교한 연구로, aspirin은 하루 325mg을 투여하였고, clopidogrel은 시술 24시간 전에 300-375mg의 loading dose를 투여한 이후 하루 75mg을 3개월간 투여하였다.19) 이 연구에서는 9개월 추적관찰 결과 24시간 이내의 급성 혈전형성은 하나도 없었고, 1-30일 사이의 아급성 혈전형성은 각 군에서 1례씩 있었으며, 31일 이후 270일까지의 late stent thrombosis는 sirolimus-eluting stent 군에서 1례와 standard stent 군에서 3례가 관찰되었다. European study인 E-SIRIUS에서는 aspirin은 하루 100mg을 적어도 시술 12시간 전에 시작하였고, clopidogrel은 적어도 시술 3일 전부터 하루 75mg을 시작하거나 또는 시술전이나 끝난 직후에 300mg을 투여한 후 하루 75mg을 2개월간 투여하였다.20) Clopidogrel을 사용하지 않을 때에는 ticlopidine을 시술 24시간 전부터 250mg씩 하루 2회 투여하였다.

TAXUS I trial은 TAXUS NIRx stent의 안전성과 타당성을 평가하는 첫 번째 임상시험이고 대부분 de novo 병변에서 bare NIR stent와 비교한 것으로, 스텐트 시술 전에 80mg 이상의 aspirin과 300mg의 clopidogrel을 시작하였고, 시술 후 aspirin은 적어도 12개월 이상, clopidogrel은 하루 75mg씩 6개월간 사용하였다.21) 이 연구에서도 12개월간 추적에서 스텐트 혈전은 보고되지 않았다. TAXUS II와 TAXUS III trial에서는 TAXUS I trial에서와 같은 항혈소판 처방이 사용되었다.22,23) TAXUS IV trial은 미국내 73개 기관에서 1314명의 환자를 대상으로 보다 광범위한 de novo 병변에서 paclitaxel-eluting stent의 효과를 분석하는 임상시험으로, 시술전에 aspirin 325mg, clopidogrel 300mg을 투여하고 그 이후로는 aspirin 325mg을 계속 사용하였으며 clopidogrel은 하루 75mg씩 6개월간 사용하였다.24) 이 연구의 결과에서 9개월 추적중 스텐트 혈전은 paclitaxel-eluting stent 군에서 4례, bare-metal stent 군에서 5례가 보고되었다.

약물방출 스텐트 시술시 경구 항혈소판제제의 사용은

어떻게 하는 것이 좋은가?

앞에서 기술한 바와 같이 PCI에 관한 ACC/AHA guideline의 2001년 개정판에서는 PCI를 시행하기 적어도 2시간 전에 80-325 mg의 aspirin을 투여하기를 권유하였고, 응급상황이 아니라면 적어도 시술 72시간 전에 ticlopidine이나 clopidogrel을 투여하는 것이 바람직하다고 기술하고 있다.16) Ticlopidine을 사용하는 경우에는 상당수의 부작용이 알려져 있으므로 사용시 주의깊게 관찰해야 하고, 10-14일 정도로 단기간 사용하게 되면 치료효과는 유지하면서 부작용을 줄일 수 있다고 하였다. 스텐트 시술을 하는 환자에서 clopidogrel은 72시간 전부터 미리 투여할 여유가 없는 경우, 300mg의 loading dose 투여 후 하루 75mg을 사용하기를 권유하고 있다.

약물방출 스텐트는 이를 사용하기 시작한 초기에 standard stent에 비하여 스텐트 혈전이 더 잘 생기는 것으로 보고되기도 했으나, 그 이후의 여러 가지 임상연구에서 차이가 없는 것으로 나타나고 있다.18-24) 결론적으로 스텐트 시술 후 경구 항혈소판제제의 사용에 관한 guideline과 최근의 DES와 연관된 여러 가지 대단위 임상연구 결과들을 종합하여 볼 때, 스텐트를 시술하기 적어도 3일전부터 하루 100-325mg의 aspirin과 하루 75mg의 clopidogrel 또는 ticlopidine 250mg 하루 2회씩을 투여하기 시작하고, aspirin과 clopidogrel 또는 ticlopidine을 병합하여 적어도 3-6개월 이상 사용하는 것이 바람직하다고 생각된다. 그리고 두개 이상의 스텐트가 사용된 다혈관질환이나 아주 긴 병변을 갖는 혈관에 스텐트를 사용한 경우, 그 외에도 혈전형성의 위험도가 높을 것으로 판단되는 경우에는 6개월 이상 9-12개월까지도 사용하는 것을 고려해 보는 것이 좋겠다. 그 이후에도 aspirin은 계속적으로 사용하는 것이 좋다. Clopidogrel은 적어도 3일 전부터 미리 사용할 시간적인 여유가 없는 경우에는, 300mg의 loading dose를 시술전에 투여한 후 시술 후에는 하루 75mg의 유지용량을 사용하여야 한다.

최근 항증식 효과가 있는 것으로 알려진 항혈소판제제인 cilostazol을 사용하여 스텐트 혈전을 예방할 뿐만 아니라 재협착의 발생을 감소시킬 수 있다는 가정하에 여러 가지 임상연구들이 시행되고 그 결과들이 발표되고 있으나 아직은 연구결과들을 좀 더 지켜봐야 할 것으로 생각된다.

REFERENCES

1) Gruentzig AR, Senning A, Siegenthaler WE: Non-operative dilatation of coronary artery stenosis: Percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1979;301:61-68.

2) Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, Macaya C, Rutsch W, Heyndrickx G, Emanuelsson H, Marco J, Legrand V, Matrne P, Belardi J, Sigwart U, Colombo A, Goy JJ, van den Heuvel P, Delcan J, Morel MA, for The Benestent Study Group. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1994;331:489-495.

3) Fischman DL, Leon MB, Baim DS, Schatz RA, Savage MP, Penn I, Detre K, Veltri L, Ricci D, Nobuyoshi M, Cleman M, Heuser R, Almond D, Teirstein PS, Fish RD, Colombo A, Brinker J, Moses J, Shaknovich A, Hirshfeld J, Bailey S, Ellis S, Rake R, Goldberg S, for The Stent Restenosis Study Investigators. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. N Engl J Med 1994;331:496-501.

4) Sigwart U, Puel J, Mirkovitch V, Joffre F, Kappenberger L. Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminal angioplasty. N Engl J Med 1987;316:701-706.

5) Serruys PW, Strauss BH, Beatt KJ, Bertrand ME, Puel J, Rickards AF, Meier B, Goy JJ, Vogt P, Kappenberger L. Angiographic follow-up after placement of a self-expanding coronary-artery stent. N Engl J Med 1991;324:13-17.

6) Schatz RA, Baim DS, Leon MB, Ellis SG, Goldberg S, Hieshfeld JW, Cleman MW, Cabin HS, Walker C, Stagg J. Circulation 1991;83:148-161.

7) Macaya C, Serruys PW, Ruygrok P, Suryapranata H, Mast G, Klugmann S, Urban P, Den Heijer P, Koch K, Simon R, Morice MC, Crean P, Bonnier H, Wijns W, Danchin N, Bourdonnec C, Morel MA, for The BENESTENT Study Group. Continued benefit of coronary stenting versus balloon angioplasty: One-year clinical follow-up of Benestent trial. J Am Coll Cardiol 1996;27:255-261.

8) Cohen DJ, Krumholz HM, Sukin CA, Ho KKL, Siegrist RB, Cleman M, Heuser RR, Brinker JA, Moses JW, Savage MP, Detre K, Leon MB, Baim DS. In-hospital and one-year economic outcomes after coronary stenting or balloon angioplasty: results from a randomized clinical trial: Stent Restenosis Study Investigators. Circulation 1995;92:2480-2487.

9) Colombo A, Hall P, Nakamura S, Almagor Y, Maiello L, Martini G, Gaglione A, Goldberg SL, Tobis JM. Intracoronary stenting without anticoagulation accomplished with intravascular ultrasound guidance. Circulation 1995;91:1676-1688.

10) Schomig A, Neumann FJ, Kastrati A, Schuhlen H, Blasini R, Hadamitzky M, Walter H, Zitzmann-Roth EM, Richardt G, Alt E, Schmitt C, Ulm K. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996;334:1084-1089.

11) Hall P, Nakamura S, Maiello L, Itoh A, Blengino S, Martini G, Ferraro M, Colombo A. A randomized comparison of combined ticlopidine and aspirin therapy versus aspirin therapy alone after successful intravalcular ultrasound-guided stent implantation. Circulation 1996;93:215-222.

12) Albiero R, Hall P, Itoh A, Blengino S, Nakamura S, Martini G, Ferraro M, Colombo A. Results of a consecutive series of patrients receiving only antiplatelet therapy after optimized stent implantation. Circulation 1997;95:1145-1156.

13) Leon MB, Baim DS, Popma JJ, Gordon PC, Cutlip DE, Ho KKL, Giambartolomei A, Diver DJ, Lasorda DM, Williams DO, Pocock SJ, Kuntz RE, for The Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. N Engl J Med 1998;339:1665-1671.

14) Moussa I, Oetgen M, Roubin G, Colombo A, Wang X, Iyer S, Maida R, Collons M, Kreps E, Moses JW. Effectiveness of clopidogel and aspirin versus ticlopidine and aspirin in preventing stent thrombosis after coronary stent implantation. Circulation 1999;99:2364-2366.

15) Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, Malmberg K, Rupprecht H-J, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KAA, for the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.

16) ACC/AHA guidelines for percutaneous coronary intervention (Revision of the 1993 PTCA guidelines) J Am Coll Cardiol 2001;37:2239i-lxvi.

17) Sousa JE, Costa MA, Abizaid A, Abizaid AS, Feres F, Pinto IMF, Seixas AC, Staico R, Mattos LA, Sousa AGMR, Falotico R, Jaeger J, Popma JJ, Serruys PW. Lack of neointimal proliferation after implantation of sirolimus-coated stents in human coronary arteries. A quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study. Circulation 2001;103:192-195.

18) Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, Fajadet J, Hayashi EB, Perin M, Colombo A, Schuler G, Barragan P, Guagliumi G, Molnar F, Falotico R, for the RAVEL Study Group. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002;346:1773-80.

19) Moses JW, Leon MB, Popma JJ, Fitzgerald PJ, Holms DR, O'Shaughnessy C, Caputo RP, Kereiakes DJ, Williams DO, Teirstein PS, Jaeger JL, Kuntz RE, for the SIRIUS Investigators. Sirolimus-eluting stents versus atandard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med 2003;349:1315-23.

20) Schofer J, Schluter M, Gershlick AH, Wijns W, Garcia E, Schampaert E, Breithardt G, for the E-SIRIUS Investigators. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomized controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003;362:1093-99.

21) Grube E, Silber S, Hauptmann KE, Mueller R, Buellesfeld L, Gerckens U, Russel ME. TAXUS I : Six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions. Circulation 2003;107:38-42.

22) Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, Grube E, Hauptmann K, Silber S, Dudek D, Fort S, Schiele F, Zmudka K, Guagliumi G, Russel ME, for the TAXUS II Study Group. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation 2003;108:788-794.

23) Tanabe K, Serruys PW, Grube E, Smits PC, Selbach G, van der Giessen WJ, Staberock M, de Feyter P, Muller R, Regar E, Degertekin M, Ligthart JMR, Disco C, Backx B, Russel ME. TAXUS III trial : In-stent restenosis treated with stent-based delivery of paclitaxel incorporated in a slow-release polymer formulation. Circulation 2003;107:559-564.

24) Stone GW, Ellis SG, Cox DA, Hermiller J, O'Shaughnessy C, Mann JT, Turco M, Caputo R, Bergin P, Greenberg J, Popma JJ, Russel ME, for the TAXUS-IV Investigators. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 2004;350:221-31.