Subacute stent thrombosis with drug eluting stent

분당서울대학교병원 심장센터

연 태 진

최근 약물방출스텐트 (Drug-Eluting Stent, DES)가 개발되고 이를 임상에 이용하게 됨으로써, 경피적 관동맥 중재술 (Percuatneous Coronary Intervention, PCI) 후 재협착의 빈도를 효과적으로 감소시킬 것으로 예상되고 있으며, 그 사용량이 급격히 증가하게 되었다. 현재 임상에서 사용되고 있는 DES는 sirolimus (rapamycin)를 방출하는 CypherTM 스텐트와 paclitaxel을 방출하는 TaxusTM 스텐트로, 이들은 여러 임상 시험 (Randomized controlled Study, RCT)에서 재협착 예방 효과만이 아니라, 그 안정성이 어느 정도 인정된 스텐트들이다. 그러나, 2003년 4월에 미국 FDA에서 CypherTM가 허가되고 임상에서의 사용이 증가한 후, 예상되지 않았었던 subacute stent thrombosis (SAT) 발생에 대한 보고가 여러 차례 있었으며,1)2) 그 수는 2003년 11월까지 무려 360례 이상 되는 것으로 집계되었다.3) 국내에서도 CypherTM의 임상 사용이 허가된 후 SAT의 발생에 대한 보고들이 personal communication의 형태로 제기된 바 있으며, DES의 안정성에 대해 적지 않은 관심이 모여지게 되었다. 그러나, 과거에 발표되었거나 최근 발표되고 있는 RCT들 및 여러 registry data에서는 DES의 사용으로 SAT 발생이 증가하였다는 증거는 전혀 없는 것 또한 사실로서,3-9) 임상 허가 후 초기에 SAT의 발생 혹은 이의 보고가 증가하였던 것은 기존의 스텐트 (Bare Metal Stent, BMS)와는 다른 새로운 스텐트인 DES의 특성을 잘 이해하지 못한 데에 기인한 일시적인 현상으로 해석되기도 하였다.10) 이번 글에서는 SAT 측면에서 살펴 본 DES의 특성 및 임상에서의 사용법 등을 분석하여, DES 시술과 연관된 SAT의 발생 가능성을 점검하고, SAT의 발생을 예방하기 위한 노력에 대해 알아보고자 한다.

Potentials for SAT with DES implantation

스텐트 삽입 후 SAT의 발생에 대한 여러 위험인자들이 제시되어 왔으나,11-13) 결국 스텐트 자체의 특성 및 환자 혹은 병변의 특성, 그리고 시술 과정에 따른 요인 등의 여러 가지 인자들이 복합적으로 작용함으로써 SAT가 발생하는 것으로 알려져 있다.14) 한편, DES 시술에 따른 SAT의 발생 가능성에 대해서는 아래와 같은 3가지 관점에서 접근해 볼 수 있을 것으로 생각된다. 즉, 첫째는 기존의 BMS와는 다른 DES 자체의 특성에 의한 혈전 생성 가능성이고, 둘째는 DES를 시술하게 되는 환자 혹은 병변의 특성 및 시술 과정과 연관된 요인에 의한 혈전 생성 가능성이며, 세 번째로는 첫 번째와 두 번째의 요인들이 동시에 작용하게 되었을 때 복합적으로 나타나는 혈전 생성 가능성을 고려해야 할 것이다. 또한, 소위 'DES 시대'에 있어서의 항응고 요법에 대해서도 좀 더 세밀히 생각해 보아야 할 것으로 생각되나, 이는 앞의 글과 중복될 것이므로 생략하기로 하겠다.

1. SAT와 연관된 DES 자체의 특성

SAT의 관점에서 기존의 BMS와는 다른 DES 자체의 특성을 고려한다면, 첫째, 재협착을 예방하기 위해 사용되는 약제에 의한 혈전 생성 증가의 가능성과 둘째, polymer에 의한 스텐트의 특성 변화를 생각해야 할 것이다. CypherTM에 사용되는 sirolimus는 저농도에서도  agonist induced platelet aggregation을 촉진시킨다는 in-vitro 연구가 알려져 있으며,15) 이는 혈전 생성의 위험 요소로 작용할 수도 있을 것이다. 또한, sirolimus는 clopidogrel과 같은 heapatic CYP P-450 3A4 효소를 이용하여 대사됨으로써, clopidogrel이 활성화 되는 것을 억제할 수도 있는 것으로 생각되기도 한다.16) 한편, 약물을 입히기 위한 polymer의 사용으로 인해 TaxusTM 스텐트의 recoil 혹은 foreshortening의 정도가 증가된다는 보고는 DES가 기존의 BMS와는 다른 물리학적 특성을 가지게 된다는 것을 알려주고 있다.16)

2. DES시대에서 환자 혹은 병변의 특성

근래 발표된 E-SIRIUS 및 TAXUS VI등에서는 기존의 RCT와 비교하여 좀 더 긴 병변 및 복합 병변에서의 DES의 효과를 보여주기는 하였지만,17)18) 현재까지의 RCT들은 비교적 매우 선택적인 환자들에서 DES의 효과를 증명해 왔다. 하지만, 실제 임상에서는 기존의 RCT보다는 더 복합 병변에서 DES를 시술하는 경우가 많은 것이 현실이다. 더구나, DES를 통한 재협착 억제력은 기존에 재협착의 위험도가 매우 높아 PCI를 주저하였던 복합 병변에서도 PCI 시도를 가능하게 하여, 근래에는 복합병변에 대한 PCI의 시도가 더욱 더 증가하고 있는 것으로 보인다. 하지만, 잘 알려진 것과 같이 이러한 복합 병변일수록 스텐트의 under-expansion, incomplete apposition, residual dissection 등의 위험도가 증가할 수 있으며 동시에 SAT의 위험도가 증가할 수 있을 것이다.

3. DES와 환자/병변의 복합 작용

전술한 바와 같이 혈전 생성을 촉진할 가능성이 있는 DES를, 좀 더 어려운 복합 병변에 사용하게 됨으로써, SAT의 위험도가 증가할 가능성이 있을 것이다. 또한, DES의 공급이 임상에서의 수요를 만족시키지 못함으로써, 작은 DES를 큰 내경의 관동맥에 삽입하기 위해 스텐트를 과팽창시키는 경우가 발생할 수 있으며 이는 스텐트 손상이나 malapposition의 위험을 가질 수 있을 것이다. 더구나, DES의 수급 부족은 병변의 길이나 dissection을 완전히 cover하지 못하는 경우도 초래할 수 있을 것이다. 한편, DES의 도입과 함께 제시된 ‘The longer, The better' 의 개념은 관동맥내 금속 이물질의 총량을 증가시킨다는 점도 염두에 두어야 할 것으로 보인다.

SAT를 줄이기 위한 노력

전술한 것과 같은 여러 가지 요인들이 DES 시대에서의 SAT 발생과 연관될 수 있겠는데, 기존의 BMS와 비교하여 혈전 생성이 증가될 가능성이 있을 수 있는 DES의 특성을 잘 이해하고 시술 과정에서 좀 더 주의를 요하는 것만이 혹시 발생할 수 있는 SAT를 예방하는 최선의 길이 될 것으로 보인다.

잘 알고 있는 것과 같이 스텐트 삽입시 인체내에서의 스텐트 내경은, 병변 및 혈관의 저항에 의하여, manual에 나와 있는 실험적 내경보다는 작게 deploy되게 된다. 더욱이, 이러한 현상은 병변이 길고 그 정도가 심할수록 더욱 증가될 것이다. 또한, DES에서 사용하는 polymer에 의해 recoil의 정도가 더 심할 수 있다. 따라서, under-expansion 혹은 malapposition이 의심될 때는 항상 post-dilation을 시행하여 스텐트가 충분한 내경을 확보하고 혈관벽과 접촉할 수 있게 해야 할 것이다. 또한, residual dissection등의 여부에 대해서도 더 큰 주의를 기울여야 할 것으로 생각된다. 이러한 경우, 혈관내 초음파 (IntraVascular UltraSound, IVUS)의 적절한 사용이 도움이 될 것임은 재론의 여지가 없을 것이나, IVUS 사용에 많은 제약이 있는 국내 사정이 걸림돌이 되고 있다.

한편, 스텐트 과팽창에 의한 손상에 대해서도 주의를 기울여야 할 것이다. 현재 사용되고 있는 CypherTM의 경우 dilation 한계는 6cell 인 2.5-3.0mm 스텐트의 경우는 3.75mm, 7 cell인 3.5mm 스텐트는 4.75mm 로 되어 있으며, 보통 6 cell인 경우에는 3.5mm 까지, 7 cell인 경우에는 4.5mm 정도까지는 안전하게 dilation할 수 있는 것으로 알려져 있다. TaxusTM의 경우에는 dilation 한계는 4.25mm 로 명시되어 있다. 따라서, 이러한 한계를 넘는 과팽창에 의한 스텐트 strut의 손상 혹은 polymer의 cracking, emobolization등의 가능성 및 이에 따른 SAT의 가능성을 항상 염두에 두어야 할 것이다.

마지막으로, Jeremias 등12)은 DES 삽입 후 SAT의 발생 위험 인자로는 적절한 항혈소판제제의 사용이 중지되었을 경우가 가장 중요할 것이라고 보고하고 있다. 따라서, DES 삽입시 적절한 항응고 요법을 시행하고, 환자가 이를 계속 따를 수 있게 하는 최선의 노력이 꼭 필요할 것이다.

결론

DES 시술 후 SAT의 발생에 대한 보고가 여러 차례 있어 왔지만, 현재까지의 data에서 DES가 BMS와 비교하여 더 SAT를 증가시킨다는 증거는 발견되지 않았다. 하지만, DES는 그 자체의 특성에서 혈전 생성을 증가시킬 가능성이 있으며, DES 시대에서의 환자 혹은 병변의 특성 또한 SAT의 발생 가능성을 증가시킬 수 있을 것으로 보인다. 따라서, DES 사용시 좀 더 세심한 주의를 기울임으로써 혹시 발생할지도 모를 SAT를 예방하기 위해 노력해야 할 것이며, 이와 함께 적절한 항응고 요법과 이의 유지에 대해서도 계속적인 관심이 필요할 것으로 생각된다. 한편, DES에 사용되는 polymer 및 약제에 의한 hypersensitivity 혹은 ‘delayed endothelialization'과 연관된 late thrombosis의 발생19-21)에 대한 우려에 대해서도 계속적인 추적 관찰 및 주의가 요망될 것으로 생각된다.

REFERENCES

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3) U.S. Food and Drug Administration. FDA Public Health Web Notification.: Updated Information for Physicians on Sub-acute Thromboses (SAT) and Hypersensitivity Reactions with Use of the Cordis CYPHER™ Sirolimus-eluting Coronary Stent. 2003 Nov 25. Available: http://www.fda.gov/cdrh/safety/cypher2.html

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