Heart Failure, Redox Alterations, and Endothelial Dysfunction

동아의대 김 영대

Oxidative Stress in Cardiovascular Disorders

생명체가 산소를 이용한 대사를 할 때 산소분자의 대부분은 세포내의 미토콘드리아에서 respiratory chains을 거치면서 물(H2O)로 환원되지만 일부의 산소분자들은 부분 환원되는 과정에서 중간대사물(intermdiates)을 생성하는데 이들을 reactive oxygen species (ROS)라고 하며 superoxide(O2-.), hydroxyl radical (OH-), hydrogen peroxide(H2O2) 등이 여기에 속한다(Figure1). ROS는 화학 반응성이 강하기 때문에 저농도에서는 세포내 신호전달 물질(signaling molecule) 역할을 하지만 고농도에서는 지질, 단백질, 핵산 등 기존 분자 구조를 변형시켜서 세포의 손상(oxidative injury)을 일으킬 수 있다. 그러므로 산소를 이용하는 모든 생명체는 진화 과정에서 superoxide dismutase(SOD), catalase, glutathione peroxide (GPX) 등의 효소나 혹은 vitamin과 같은 물질을 통해서 이들을 소거(scanvenge)하여 세포를 보호하고자 하는 기전(antioxidant reserve)을 가지게 되었다(Figure2). 그러나 ROS의 생성이 과도하거나 또는 antioxidant reserve가 비정상적으로 줄어들면 양자의 균형이 무너지는데 이러한 상태를 oxidative stress라 하며 oxidative injury로 인해 생체조직의 구조와 기능에 이상을 초래할 수 있다. Redox state는 흔히 환원 glutathione과 산화 glutatione의 비(GSH/GSSG)로서 표현되는데 이는 세포내 oxidative stress를 나타내는 예민한 지표이다.

Oxidative stress에 의해 생성된 free radical 들은 종양형성, 각종 염증성 질환, Adult respiratory distress syndrome (ARDS)와 같은 폐질환, acute tubular necrosis(ATN}에서의 신장 손상, 이식 장기 거부 반응과 같은 다양한 질병 발생에 관여하는 기전으로 간주되고 있다. 또한 oxidative stress는 여러 심혈관 질환의 병태생리에서도 중요한 역할을 하는 것이 관찰되었으며 anthracyclin에 의한 심근병증, 심근의 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury)와 같은 특정 질환에서는 이들의 관계가 잘 확립되어 있다. 근래에 들어 oxidative stress는 이들 질환뿐만 아니라 동맥경화, 고혈압, 허혈-재관류 손상, 심비대, 그리고 심부전에서도 중요한 병리작용을 함이 밝혀지고 있다.

O2              O2-                H2O2               OH.               H2O

Figure 1. Generation of reactive oxygen species by incomplete 1-, 2-, and 3-electron reduction of O2.

The Cellular Sources of Oxidative Stress in Heart Failure

ROS 는 호기대사(aerobic metabolism)의 산물이므로 가장 활동적인 대사를 하는 심근 조직은 ROS이 다량 생성된다. 그러므로 이를 제거하기 위한 antioxidant 기전의 비준이 높은

데 이중 심근세포에서 주된 역할을 하는 것은 manganese superoxide dismutase

Figure 2. ROS의 생성과 처리과정. 효소 혹은 비효소적인 반응에 의해 생성된 superoxide (O2-)는 다른 ROS를 형성하게 된다(Bold 처리된 글자가 ROS들임). 유해한 ROS들은 SOD, catalase, glutathione peroxide(GPx)등의 효소에 의해 제거된다. Fe2+나 nitric oxide(NO)의 존재하에서는 hydroxyl radical(OH.), peroxynitrate(ONOO-)가 형성되는데 이는 SOD의 활성도가 감소할 때 용이하게 일어난다. Glutathione은 세포에서 antioxidant defense의 중요한 역할을 하는데 중요 항산화 효소인 glutathione peroxidase의 환원제 역할 뿐아니라 직접 ROS와 반응하여 이를 제거하기 때문이다. Glutatione은 glutathione reductase(GRed)라는 효소에 의해 재생성되는데 이 과정에서 NAPDH가 필요하다. 그러므로 pentose phosphate pathway는 NADPH를 공급해주므로써 간접적이지만 antioxidant defense에 중요한 역할을 수행한다. (Extracted from Sawyer DB, et al. Role of oxidant stress in myocardial hypertrophy and failure. J Mol Cell Cardiol 2002;34:379.)

(MnSOD)이다. 이 효소가 유전공학적으로 제거된 MnSOD knock mouse는 태생 직후dilated cardiomyopathy로 인해 사망하였으며 이는 심장에서의 ROS 생성과 그에 대한 항산화 기전(특히 MnSOD)의 중요성을 말해준다. ROS의 생성은 NADPH oxidase, xanthine oxidase, cytochrome P450-dependent oxygenase 과 같은 효소에 의한 것(enzymatic source)과 비효소적인 방법(nonenzymatic production)에 의해 이루어지는데, 후자는 하나의 전자가 직접 산소분자에 전달됨으로써 발생한다. 심장내에서 ROS를 생성할 수 있는 세포는 심근세포(cardiomyocytes), 혈관 내피세포(endothelial cells), 호중구(neutrophils)들 이다.

Xanthine oxidase(XO): XO는 원래 xanthine dehydrogenase가 허혈시 칼슘으로 촉발된 단백용해 작용(Ca++-triggered proteolysis)에 의해서 변형된 효소이다. XO는 허혈시 ATP의 분해 산물(degradation product)인 hypoxanthine에 작용하여 O2-, xanthine, urate, H2O2 등을 생성하게 된다(Figure3). 이 반응은 저산소 환경에서는 아주 느리게 일어나나 재관류로 인해 O2 가 다량 공급되면 반응속도가 빨라지며 허혈-재관류 손상의 주요 기전으로 설명된다.

Figure 3. Xanthine oxidase as a mechanism of ROS generation

NADPH oxidase: 백혈구는 세균 침입시 많은 양의 oxygen radical을 생성하여 세균을 파괴하는 능력을 가지고 있으며 NADPH oxidase는 백혈구의 ROS 생성에 관여한다고 처음에 보고되었다. 다른 종류의 세포들에서 NAPDH oxidase의 ROS 생성능력은 백혈구 보다는 훨씬 낮은 것으로 나타났다. 혈관 평활근 세포에서 NADPH oxidase는 세포막에 존재하면서 활성화되면 세포질 내에 O2-를 증가시키며 이는 평활근에 대한 angiotensin의 작용을 매개하는 수단으로 이용된다. 심근세포의 경우는 이 효소의 반응이 심근비대에 관련된 것으로 관찰되었다.

Autooxidation of catecholamine: 카테콜라민은 두개의 OH기와 하나의 아미노기를 가진 고리형 복합체(ring compound)로서 이들이 O2- 와 H2O2로 산화되면서 각각은 semi-quinone과 quinone을 형성한다. 동물에게 카테콜라민을 주입하면 심근에서 허혈-재관류 손상에서 보는 것과 유사한 patchy myocardial necrosis를 초래하는데 oxygen radical scavenger를 투여하였을 때 이러한 손상이 현저하게 줄어드는 것으로 보아 카테콜라민에 의한 손상의 상당부분이 oxygen radical에 의한 것임을 추정할 수 있다.

Mitochondria: 최근의 연구들을 통해 미토콘드리아는 부전상태 심근에서의 ROS 생성에 주된 역할을 한다는 것이 점차 밝혀지고 있다. 미토콘드리아의 전자전달(electron transfer)체계에 들어가는 대부분의 전자(electron)들은 산소분자를 물로 환원하는데 사용되지만 이중의 일부가 새어나와서(“leakage") O2를 superoxide anion (O2-.)로 전환시킨다. 정상적으로는 미토콘드리아에서 소비되는 O2의 1-2% 가 이러한 방식으로 O2-. 로 바뀌며 이는 세포내 존재하는 항산화 기전에 의해 소거된다. 그러나 ADP가 결핍되거나 세포의 redox 상태가 바뀌면 미토콘드리아 호흡 증가를 촉진하여 ROS의 생성은 증가한다.

빈맥으로 유도된 개의 심부전 모델에서 electroparamagnetic resonance (EPR)로 측정된 미토콘드리아 추출 표본의 O2-.는 대조군에 비해서 2.8배 증가되어 있음이 관찰되어 부전 상태의 심근에서 ROS가 증가함을 보여주었다. 이 실험에서 심부전 조직의 미토콘드리아의 electron transport complex I 의 활성은 50% 정도 감소함이 관찰되어 ROS 생성 증가에 기여하는 주요 기전으로 제시되었다. 이후의 실험에서 같은 모델의 심부전 심근 조직에서 hydroxy TEMPO를 spin trap으로 한 electron spin resonance 신호(OH-. 농도에 비례)는 정상에 비해 유의하게 증가되어 있었다. 또한 이렇게 측정된 ROS의 양은 좌심 부전의 정도와 비례관계에 있었다. 이는 심부전을 일으킨 심근조직에서 oxidative stress가 증가함을 직접적으로 보여준 최초의 실험 결과이다.

미토콘드리아는 ROS 주요 생성처이지만 이렇게 생성된 ROS에 근접한 관계로 그 피해를 가장 많이 받는 기관이기도 하다. 특히 미토콘드리아 DNA (mtDNA)는 ROS에 취약한데 이는 mt DNA가 핵의 DNA 같은 histone 단백 결합 구조체를 이루지 않으며, DNA 손상에 대한 수선(repair) 기전이 없고, 미토콘드리아에서 생성된 O2-. 는 막을 통과하지 못해 내부에 축적되기 때문으로 생각된다. 만성적 ROS 상승은 미토콘드리아의 기능을 저해하고 이는 다시 ROS의 생성으로 이어지는 악순환을 밟게 된다(Figure 4).

Figure 4. ROS, mt DNA damage, and respiratory chain dysfunction in the mitochondria. (Extracted from Ide T et al. Mitochondrial DNA damage and dysfunction associated with oxidative stress in failing hearts following myocardial infarction. Circ Res 2001;88:529-535.)

Effects of Oxidative Stress on Myocardial Remodeling/Failure

다수의 실험 연구들에서 심부전의 형성과 진행 과정에서 ROS가 중요한 역할을 하는 것이 밝혀졌다. ROS는 심근세포에 직접적인 손상을 통해서 세포고사(apoptosis)를 일으킬 뿐 아니라 심근세포의 비대에 관여하고, 간질 기질(interstitial matrix)을 변형시킴으로써 심실의 확장과 기능저하, 즉 재형성(remodeling)을 초래할 수 있다(Figure 5).

Figure 5. ROS-mediated structural change in the myocardium that may lead to progression of heart failure. (Extracted from Tsutsui H. Oxidative stress in heart failure: The role of mitochondria. Int Med 2001;40:1177-82)

세포의 성장: 체외 실험에서 세포의 성장을 촉진하는 중요한 자극들의 효과는 ROS에 의해서 매개되는 것이 관찰되었다. 예를 들자면 angiotensin II, 물리적 신장 (mechanical strain), α-아드레날린 자극(adrenergic stimuli), endothelin 등에 심근 세포 비대과정에서 ROS 생성 증가가 있었고 항산화제의 존재하에서는 성장 반응이 억제되었다. ROS 생성을 통한 성장 반응의 기전은 완전하게 밝혀진 것은 없으나 최근의 실험에서 NADPH oxidase가 하나의 매개 역할을 하는 것으로 나타났다(Figure 6).

세포 사망: ROS에 의한  세포 성장 반응은 일반적으로 낮은 농도에서 일어나지만 고농도의 ROS는 세포의 사망을 초래할 수 있다. 항산화제 억제제인 DDC(diethyldithiocarbamic acid)은 낮은 농도에서는 세포 성장을 일으키나 고농도에서는 세포 고사를 초래하였으며 물리적 신장도 신장의 정도가 낮은 경우에는 성장을, 높은 경우에는 고사를 일으키는 것이 관찰되었다. 또한 양자에서 세포 고사는 항산화 처치에 의해서 억제되었다. Anthracyclin에 의한 심근 독성의 경우도 iron chelator를 사용하면 이에 의한 세포 고사가 감소되는 것으로 보아 ROS 인 OH-.가 관여하는 것으로 생각된다. ROS에 의한 세포 사망에는 stress-responosive MAPK(p38-kinase, c-Jun N-termainal kinase;JNK)가 경로에 포함되며 cytochrome c release 유출에 의한 mitochondrial death pathway도 관여되는 것으로 나타났다(Figure 6).

간질 기질의 변화: 심부전에서 심실 확장의 중요한 기전으로 생각되는 것이 간질 기질의 변화이다. 기질의 주 성분인 콜라겐(collagen)의 용량은 그 생성과 분해, 양자 균형에 의해 조절되며 분해는 주로 matrix metalloproteinases (MMPs)라는 효소에 의해 일어난다. Oxidative stress 하의 심장 섬유세포에는 collagen의 생성이 감소하고 MMP의 활성도가 증가하였으며 경색을 유도한 쥐에서 항산화 처치를 할 경우 MMP 활성도와 심실 확장이 억

제되는 것이 관찰되었다. 이러한 간질 변화는 심근 세포 사이의 물리적인 연대를 저해하여수축/이완 기능을 떨어뜨리고 세포의 미끄러짐(slippage)를 조장하여 심실 확장을 유도할 것으로 추측된다.

세포내 Calcium handling의 변화: 심부전을 일으킨 심근세포에서는 Ca2+transient 와 Ca2+를 다루는 단백에 변화가 발생하며 이는 부분적으로 oxidative stress에 의한 것으로 보고되었다. 예를 들자면 심부전에서는 sarcoplasmic reticulum Ca2+ATPase(SERCA2) 의 발현과 활성도가 줄어드는데 oxidative stress는 이러한 단백 변화를 유도하는 상위 자극(upstream stimuli) 역할을 할 수 있다. 또한 ROS는 심근세포의 Na+/Ca2+exchange의 활성을 증가시켜 세포내 Ca2+transient 와 excitation-contraction coupling에 변화를 줄 수 있다고 알려졌다.

Figure 6. Schematic of the effect of ROS on myocyte phenotype. (Extracted from Sawyer DB, et al. Role of oxidant stress in myocardial hypertrophy and failure. J Mol Cell Cardiol 2002;34:379.)

Evidences of Oxidative Stress in Heart Failure in vivo

[Animal models]

여러 가지 크고 작은 동물에서 심비대와 심부전에 있어 oxidative stress 역할에 관한 연구가 진행되었다. Singal 등은(Gupta M, Singal PK. Cric Res 1989;64:398) 대동맥 결찰 후 생긴 쥐의 심비대 모델에서 항산화 효소인 SOD와 GPx가 증가함을 관찰하였다. 그러나 압력 과부하에 의해 심부전으로 진행된 guinea pig의 심장에서는 SOD와 GPx가 오히러 감소하였으며 조직내 GSH/GSSG 비율이 감소하여 oxidative stress가 증가함을 나타내었다. 이러한 소견은 경색을 유도한 쥐에서도 비슷하게 나타나서 경색 후 초기에는 항산화 효소가 증가하였으나 나중에 심기능이 떨어지는 시기에는 oxidative stress 가 증가하는 소견을 보여주었다. 개에서 용적 부하 심부전 모델인 승모판막 폐쇄부전을 만들었을 때도 심근에서 lipid peroxidation 의 산물이 증가하고 항산화 효소와 항산화 물질이 감소함을 발견하였다. 이러한 소견들은 동물실험에서 실험 동물이나 심부전 모델에 관계없이 심실 기능의 저하되는 시기에 맞추어 심근의 oxidative stress가 증가하고 이에 대응할 항산화 기제가 결여되어 있음을 보여준다.

동물의 심부전 모델에서 항산화 약제를 투여하여 이의 효과를 조사한 연구들은 사용 약제나 실험 모델에 따라 조금씩 다른 결과를 보고하고 있다. 승모판막 폐쇄 부전을 유도한 개에서 vitamin E의 투여는 항산화 효소인 GPx나 catalase의 활성화 감소는 일부 방지하였으나 SOD의 활성 감소는 막지 못하였다. 대동맥 결찰에 따른 압력 부하 모델에서 α-Tocopherol의 투여는 심근 비대는 방지하지 못하였으나 심근 기능의 저하는 방지하였다. 반면 심근 경색을 유도한 쥐 심근에서 probucol을 투여하였을 때 이는 심근 반흔의 비후는 방지하였으나 심실의 확장은 막지 못하였다. 이러한 차이점에도 불구하고 동물실험은 전체적으로 oxidative stress가 심부전의 발생 과정에서 중요한 역할을 함을 시사하고 있다.

[Human]

체외 실험과 동물 실험 결과들은 심부전에서의 oxidative stress의 역할에 대한 충분한 근거를 제시하고 있다. 그러나 사람의 경우, anthracyclin-mediated cardiomyopathy, selenium deficiency (Keshan disease)와 같이 특이하게 oxidative stress의 병리가 입증된 것을 제외하고 일반적인 심부전에서 oxidative stress과의 연관성이 아직 명확하게 규명되지 않았다. 현재까지는 대규모의 역학조사보다는 소규모의 비교 임상에서 심부전과 oxidative stress 사의의 관계를 보고하고 있다. 이러한 임상 연구들은 증례수가 작다는 점과 함께 대상 환자에서 심부전외에 관상동맥 질환과 같은 oxidative stress와 연관된 다른 조건을 가지고 있는 경우가 많다는 단점을 지니고 있다. 또 하나의 한계점으로 지적되는 것이 방법론의 결함이다. 사람에서의 oxidative stress의 증거는 oxidation 반응의 산물을 측정하는 것인데 주로 lipid peroxidation 반응 결과로 생긴 비교적 안정적인 화합물인 aldehyde를 측정한다. 가장 흔히 측정되는 것은 malondialdehyde로서 이것과 thiobarbituric acid이 반응하여 생긴 화합물을 동정하는 thiobarbituric acid-reactive substance(TBARS) assay가 이용된다.  그러나 TBARS assay는 lipid peroxidation 외에 다른 반응의 결과로 생긴 화합물도 검출하므로 특이성이 떨어진다. 최근에는 8-isoprostaglandin F2α (8-isoprostanes)이 주목받는 표식자인데 이는 arachidonic acid가 free radical의 촉매 작용에 의해 peroxidation될 때 생기는 화합물로서 oxidative injury를 반영하는 보다 예민하고 특이적인 지표로 알려졌다.  일단의 연구자들은 개심술을 받는 환자의 심낭 삼출액에서 8-isoprotane를 측정하여 이들의 농도가 수술 전 심부전 정도(NYHA class)와 비례하는 것을 관찰하였다. 그러나 심부전 환자에서 이를 측정하여 비슷한 나이의 대조군과 비교한 다른 임상 연구에서 양자간에 유의한 차이는 발견되지 않았다.

기술적인 문제가 있음에도 불구하고 사람에서의 여러 임상 연구 결과들은 전반적으로 심부전과 oxidative stress의 표식자 사이에 연관성이 있음을 시사한다(Table). 그러나 이를 확실하게 규명하기 위해서는 향후 대규모의 임상 시험, 직접적인 oxidative stress 측정 방법의 도입 등이 고려되어야 할 것이다.

심부전에서 oxidation 반응의 표식자 검출의 한계 때문에 연구자들은 심부전에서의 항산화 물질을 측정하고자 시도하였다. 심부전 환자에서 측정한 혈장 및 적혈구 세포막의 thiol을 측정한 결과 이들 모두에서 감소되어 있는 것이 관찰되었다. 그러나  혈중에서 각종 항산화 효소를 측정한 연구들의 결과는 각각 상이하게 나타났다. 가령 심부전 환자의 혈장에서 측정된 환원형 Gluthatione (GSH)은 증가하였으나 다른 연구에서 전혈에서 측정된 수치는 낮게 보고되었다. GPx, vitamin E, vitamin C을 측정한 연구들에서도 이들은 각각 감소하거나 대조군과 차이가 없게 나타나 일관성이 없었다. 한편 세포의 oxidative activity를 근접한 위치에서 방어할 수 있는 것은 혈중 보다는 세포내의 항산화 기전일 것이므로 일단의 연구들은 혈중보다는 조직내 항산화 물질을 조사하였다. 2개의 각각 다른 연구는 심장 이식을 받는 말기 심부전 환자의 심근조직에서 CuZnSOD, MnSOD, 그리고 GPx를 측정하였는데 이들 수치는 대조군에 비해 유의한 차이가 없게 나타났다. Catalase의 경우는 각각 연구에서 증가/감소로 양분된 결과를 보고하였다. 이상의 결과들은 사람의 심부전에서 항산화 기전의 변화가 병태생리로 작용하는지에 대한 충분한 해답을 주기에 미치지 못한다.

Oxidative stress와 심부전의 인과관계를 뒷받침할 수 있는 것은 이에 대한 억제를 함으로써 질병의 진행을 막을 수 있음을 보여주는 것이다. 오늘날까지 항산화 제제를 사용한 소수의 임상 시험에서 이들(vitamin E, vitamin C, beta carotene)이 심부전 환자에서 임상적인 효능을 나타내는 것을 보여주지는 못하였다. 그러나 이러한 결과는 심부전에서 oxidative  stress의 역할을 부정하는 소견이라기보다는 항산화 제제의 경구 복용이 체내에서 충분한 항산화 효과를 나타내지 못함을 나타내는 소견일 수 있다.

Table. Studies of oxidative stress markers in human heart failure.

Endothelial Dysfunction in Heart Failure

심부전에서는 심실의 확장과 기능 저하로 나타나는 심실 재형성 (ventricular remodeling)외에 말초 혈관의 변화가 나타나는데 이는 안정과 운동시 혈관의 긴장도(tone) 증가를 특징으로 한다(vascular remodeling). 심실 변화는 흔히 임상 증상과 크게 연관되지 않는 반면, 말초 혈관의 변화는 심부전에서의 운동능력의 감소(exercise intolerance) 정도와 밀접한 관련이 있다. 심부전에서의 운동 능력 감소는 최대 심박출능(cardiac output reserve)의 감소와 함께 혈관 이상으로 인한 혈류 분포의 변화에 기인한다. 특히 골격근 에서 혈관 확장능(vasodilatory reserve)이 감소되면 운동시 조직 순환 증가를 저해하여 환자의 최대 산소 소비 능력(peak aerobic capacity)을 제한하는 주 요인이 된다.

혈관 내피세포는 혈관의 정상적인 구조와 기능을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 동물과 사람의 심부전 모델에서 내피의존성 혈관 확장 (endothelium-dependent vasodilation) 반응이 비정상적인 것으로 나타났으며, 이러한 내피세포 기능 이상(endothelial dysfunction)은 여러 기전을 통하여 다시 심부전의 병태 생리에 기여할 것으로 생각된다(Figure 7).

Figure 7. Potential mechanisms of endothelial dysfunction in the progression of chronic heart failure.

내피 기능의 중심적 역할은 하는 것은 내피세포에서 생성되는 nitric oxide (NO)이며, 혈관의 확장과 혈소판 부착 방지, 평활근 세포의 증식 억제와 같은 기능을 담당한다. 심부전에서 혈관 내피 기능 이상의 중요한 원인으로 지목되는 것은 ROS에 의한 NO의 생체분해(biodegradation)이다. Superoxide (O2-) 의 경우 항산화효소인  Mn2+나 Cu2+/Zn2+ SOD 와의 반응보다 NO와의 반응 속도가 3배 빨라 주로 NO와 결합하므로 생체내 NO를 감소시키게 되고 이 반응의 결과 생성된 peroxynitrite (ONOO-)는 다시 주변 조직에 산화 손상을 주게 된다. Superoxide (O2-.)는 주로 혈관세포 효소인 NADH/NADPH oxidase의 활성화에 의해 생성된다고 추측된다.

ROS는 NO의 생체이용율(bioavailability)를 감소시키는 것 외에, 내피세포에서 NO를 생성하는 효소인 eNOS (endothelial NO synthase)의 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다. 심부전에서 TNF-α 나 interleukin-1β 같은 시토카인(cytokine)들은 eNOS mRNA의 반감기를 단축시켜 NOS의 생성을 감소시키는데 mRNA의 3‘-untranslated region (3'-UTR) 부위에 결합하는 세포질내 단백(endothelial dysfunctional inductor protein; EDIP)이 이를 매개한다고 알려졌다. 실험에 의하면 ROS는 EDIP가 eNOS mRNA에 결합하는 것을 방해함으로써 eNOS mRNS의 안정(stability)을 증진시켜 eNOS의 발현을 증가시킨다. ROS는 또한 직접 eNOS 유전자의 redox-sensitive promotor (activator protein-1, antioxidant-responsive elements 등)를 자극함으로써 eNOS 발현을 증가시킬 수도 있다.  ROS가 한편으로는 조직내 NO를 소진시키면서 eNOS 발현을 증가시키는 것은 보상기전의 하나라고 볼 수 있다. 그러나 실제 심부전에서 전반적인 eNOS 단백의 발현은 감소하는 것이 관찰되는데 이는 cytokine 같은 물질이 ROS에 대하여 반대 작용을 (counterbalance)을 나타내기 때문이다.

Conclusion

심부전에서는 oxidative stress 가 증가하는 것으로 관찰되었으며 이로 인해 생긴 ROS는 심근세포의 구조와 기능에 여러 가지 영향을 미칠 수 있다. 체외 실험과 동물 실험에서 ROS는 세포의 비후와 고사를 초래하며 세포의 수축기능과 세포간 간질을 변화시켜 심부전의 발생과 진행에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 그러나 심부전에서 oxidative stress, 즉 ROS가 증가하는 원인이나 ROS가 세포의 변화를 일으키는 신호전달 체계에 어떤 방식으로 관여하는지에 대해서는 아직 알려지지 않았으며 실제 사람의 심부전에서 oxidative stress의 역할이 어떤 정도인지에 관해서도 명확하게 규명된 것이 없어 향후의 연구과제라 할 수 있다. 심부전에서 나타나는 내피세포의 기능이상 (endothelial dysfunction)에도 ROS가 내피세포의 주기능을 담당하는 NO를 감소시킴으로써 이를 매개하는 중요한 병리 요인임이 밝혀졌다. 앞으로 oxidative stress에 대한 이해가 보다 발전되면 심부전 치료에서 항산화 치료에 대한 새로운 가능성을 전망할 수 있을 것이다.

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