심근 PET을 이용한 관동맥혈류와 혈류예비능 측정

서울대학교 의과대학 핵의학교실 이동수

1. 관동맥혈류 측정

관동맥 혈류는 관동맥내도플러(intracoronary doppler)와 혈관내초음파(Intravascular ultrasound; IVUS)를 이용하여 침습적으로 측정할 수 있다. 각 관동맥에 카테터 끝에 달린 도플러프로브로 질점의 속도를 측정하고 IVUS로 관동맥면적을 측정하면 면적(cm2)과 속도(cm/min)를 곱하여 혈류(ml/min)를 구할 수 있다. 이중에 혈류속도(flow velocity) 라는 이름으로 속도만 제시하기도 한다. 관동맥혈류예비능은 아데노신을 주사하면서 역시 도플러와 초음파로 혈류를 측정하여 약물주입전과 비교하여 그 비율로 제시하기도 한다. 이때 혈류속도만 제시하면 혈류속도예비능이다.

혈류와 예비능을 관동맥내도플러로 측정할 때 침습적이라는 것 말고도, 카테터가 혈류를 교란한다는 것, 협착 부위 면적을 관동맥종축 상에 어떤 점을 잡아야 하는지, 혈류가 와류를 보일 때 속도벡터는 어떻게 정하여야 할지, 간헐적 혈류이며 동시에 수축기와 이완기에 달라 보이는 혈류를 어떻게 평균할지 등 여러 가지 문제가 있다.

2. 방사성동위원소 이용 심근혈류 측정 일반

심근의 조직혈류를 도플러처럼 직접측정하지 않고 미소구를 이용하여 조직에서 측정하면 조직 그람 당 혈류를 측정 제시할 수 있다. 조직 그람 당 방사성동위원소표지 미소구가 포획되어 내는 방사능을 재고 주입한 농도와 속도를 알아 산출하는 것이 일반적이다. 방사성동위원소표지 미소구는 동물을 이용한 실험에서나 쓸 수 있기 때문에 화학적 특성이 미소구와 같은 물질이 개발되어 단일광자단층촬영(single photon emission tomography; SPECT)에 쓰이고 있다. Tl-201, Tc-99m MIBI, Tc-99m tetrofosmin등이 예이다.1) 그러나 이들 물질은 조직 제거율이 혈류와 비례하지 않아 혈류가 많을 때는 방사성의약품의 조직섭취가 혈류증가만큼 증가하지 않는다. 즉 일회통과(single pass) 또는 최종(net) 추출분획(extraction fraction)이 혈류가 많아질수록 감소하는 특성이 있다.

양전자단층촬영(positron emission tomography; PET)으로 심근의 조직혈류를 측정할 때도 화학적 미소구에 해당하는 방사성동위원소나 방사성의약품을 쓸 수 있다. Rb-86 또는 N-13 NH3가 예이다. Rb-86은 제조기(generator)에서 생산하므로 한달 동안 제조기를 이용하여 생성하여 사용할 수 있다. 제조기의 가격이 수만 달러에 이르므로 거의 사용되지 않는다. NH3는 정맥에 주입하면 심근에 추출되어 글루탐산을 글루타민으로 바꾸는 풀을 채운다.2) 이 풀의 크기가 매우 커서 화학적 포획이라고 보아도 좋다. 그러나 이들 물질들도 심근혈류가 커질수록 추출분획이 감소하여 섭취방사능의 증가가 혈류 중가분에 미치지 못한다.

3. 방사성물 PET을 이용한 심근혈류측정

PET은 시간 간격을 두고 심근전체의 방사능을 지속적으로 되풀이 측정할 수 있다는 장점이 있다. 심근과 심실내부의 방사능을 동시에 측정하면 심실에서 나온 방사능이 관동맥을 통해 바로 심근에 유입되는 방사능의 동태를 측정하여 둘 사이의 상관을 분석하여 심근의 혈류를 산출할 수 있다. 실제로는 시간경과에 다른 방사능 동태를 측정하여 시간방사능곡선을 그리고 그 곡선 사이의 관계를 중첩적분/ 역중첩적분(convolution/ deconvoultion)으로 표현하여 Matlab 등 프로그램의 시스템확정(system identification) 옵션을 써서 파라메터추정한다. 당연히 추정 대상 파라메터는 심근의 혈류이다.3)

PET의 이런 특성을 이용할 때 심근혈류를 측정하기 위해 가장 좋은 방사성의약품은 O-15 H2O이다. 방사성물은 혈관내에 주입되면 잠시 혈관내에 머물다가 혈관바깥으로 나와 세포내까지 제한없이 교환된다. 항정상태(steady-state)에 도달한 방사성물의 양은 물의 양을 실측하여 표현할 수 있고 분배계수(partition coefficient)로 나타낼 때 0.92이었다. 분배계수 0.92이로 확산에 장애가 없다고 가정하면 혈류를 측정하는 것이 매우 단순하다. 측정대상인 심근의 각 부분이 단일구획(single compartment)이라고 가정하고 혈류를 추정하면 추정한 혈류로 파라메터 영상을 만들 수도 있다. 이 때 구획은 구획내 혈류가 일정하고 방사성동위원소 농도는 순간(매우 짧은 시간)에 같은 농도를 이루어서 농도 구배가 없다는 특징을 지녀야 한다.

4. 방사성물 PET을 이용한 혈류 측정의 실제

대동물에서 미소구로 측정한 혈류와 같은 혈류 측정값을 얻을 수 있도록 고안된 방법을 사람에 적용하여 방사성물 PET을 이용하여 심근 혈류를 처음 측정한 것이 1984년이므로 이제 20년 되었다.4) 그동안 방사성물을 이용하야 심근혈류를 측정하는 방법은 세가지의 방법적 혁신을 이루었고 다른 한 가지 특성 때문에 널리 쓰이지 못하고 있다.

첫째, 요골동맥에 삽입한 카테터에서 채취한 방사능의 시간변동으로 유입함수를 그리는 것을 영상에 포함된 심실 또는 심방의 방사능으로 대치하는 작업이 성취되었다. 혈액채취 없이 혈류를 측정할 수 있게 되었다.4)

둘째, 심근은 두꺼워지면서 심실내부피를 줄였다가 늘이는 주기적움직임을 보이기 때문에 영상이 분명하지 않고 따라서 부분용적효과가 커서 이를 모델에 넣어 혈류를 추정하는 방법이 확립되었다. 심실내 방사능이 심근을 오염하는 부분용적효과는 흘러넘침(spill-over) 효과라 하여 역시 모델에 포함하여 혈류 측정값이 점점 실측치에 가까워졌다.5)

셋째, 처음 심근 혈류를 측정할 때 방사성물의 분포지역이 심실내부를 포함하고 있으므로 심실 내부 또는 심근내 혈관내부의 혈액 방사능을 제거하기 위하여 O-15 CO 영상을 얻어 감산영상을 하여 심근을 분할해내었다. 환자가 CO 와 H2O 영상을 얻을 때 위치를 조금만 바꾸어도 감산영상에 결정적인 오류가 생겼고 이를 극복할 방법으로 요소분석(factor analysis) 또는 공간독립성분분석(spatial independent component analysis; spatial ICA)가 성공적으로 도입되어 CO 영상없이도 심근분할이 가능하고 혈류추정할 수 있게 되었다.6,7)

이러한 장점에도 불구하고 O-15 H2O PET은 PET 시설이 사이클로트론과 함께 있고 O-15 H2O 생산에 필요한 시설을 갖추어야 한다는 이유로 널리 시행되지 않는다. 요소분석방법이 도입되기 전까지는 CO 생산과 기체방사성동위원소를 처리하는 시설을 하여야 한다는 것이 가장 큰 장애였다. 지금은 무엇보다도 O-15 H2O PET으로 심근혈류를 측정하여 어떤 문제를 풀 수 있는지가 O-15 H2O PET의 용도를 결정하는데 가장 중요한 요소이다.

5. 방사성 물 PET의 성공적인 적용례

방사성 물 PET으로 심근혈류를 측정하면 절대혈류를 측정할 수 있어서 생리적 반응을 조사하는데 사용되었다. 방사성물 PET으로 조사한 정상인 심근혈류의 사람차이가 매우 커서 0.59-2.05(0.99+/-0.23) ml/min/g 으로 매우 다양하여 정상값의 하한을 정하기가 어려움이 알려졌다.8) 맥박수혈압곱으로 보정한 후에도 0.73-2.42(1.3+/-0.3) ml/min/g으로 역시 변이폭이 컸다. 나이 들면서 휴식기혈류는 증가하는 경향이 있고 예비능을 동원하였을 때 혈류는 4-60대에 높아졌다가 이후 노년기에는 감소한다.

방사성물 심근 PET으로 심근의 혈류예비능을 두 가지로 측정할 수 있다. 아데노신이나 디피리다몰의 약물부하 후에 심근혈류는 휴식기혈류에 비해 1.3-8.1배 상승하며 지역차이는 없었다.8) 아데노신과 디피리다몰로는 혈관내피세포 비의존성 혈류증강을 보는 것이다. 또 하나는 찬물자극검사를 이용한 혈관내피 의존성 혈류증강을 보는 방법이 있다.

찬물자극검사 후 정상인은 혈관내피의 기능에 의해 심근혈류가 조금(20%) 증강한다. 관동맥에 문제가 있는 경우 심근혈류증가가 뚜렷하지 않고 특히 흡연자에서는 심근혈류가 오히려 감소하는 경우도 관찰된다.9,10) 관동맥혈관내피세포 의존성 심근혈류반응 유무에 따라 장기적인 예후가 계층화된다는 보고와 찬바람에 노출된 경우 심근허혈이 유발되는 것을 해석할 수 잇다는 점에서 이런 검사가 의의를 지닌다.

고지혈증에서 스타틴제재를 쓰면 혈류를 개선하는 효과가 있음이 보고되었다. 6개월간 Pravastatin을 사용한 사람들은 아데노신에의한 혈류증강효과가 뚜렷이 향상하였다.11) 고지혈증일 때 혈류예비능에 이상이 있고 단기간 치료하면 혈류예비능이 향상한다는 예비연구가 위의 무작위 대조 전향적연구에서 확인되었다. 단 이 반응은 eNOS 유전자의 4번째 intron의 다형성에 따라 일단의 환자군에서만 나타났다.

고혈압환자에서 방사성물 PET으로 측정한 혈류와 동맥압으로 계산한 관동맥저항은 정상혈압환자보다 휴식기에나 아데노신주입 중에 모두 높았는데 인슐린을 주입하면 관동맥저항이 줄어드는 정도가, 다시 고혈압군에서 낮았다.12)

니트로글리세린을 투여한 후에 심근혈류를 방사성 물 PET으로 측정하여 니트로글리세린 Tl-201 SPECT가 동면심근을 발견할 수 있는 이유를 조사할 수 있었다. 관동맥압에도 영향을 미치는 것을 고려하여 관동맥저항(동맥압/심근혈류)을 산출하여보니 가역결손부위와 경도의 지속관류감소부위가 관동맥저항이 유의하게 감소한 것을 찾았다. 이를 보고 종합적으로 니트로글리세린의 효과는 관동맥저항의 변동을 통해 나타난다고 옳게 결론지을 수 있었다.13)

생존 심근을 분류할 때 기절심근과 동면심근의 차이에 대한 오래된 쟁점이 있었다. 특히 동면심근은 휴식기 혈류가 감소하였고 기절심근은 휴식기 혈류가 정상이라는 설이 받아들여지고 있다. 그러나 심근은 휴식기와 부하기 상태를 왕래하고 부하 상태는 일상에서 다양한 간격으로 되풀이될 수 있다. 따라서 기절(부하유발허혈)과 동면상태는 스펙트럼의 양끝이라는 견해도 제기되었다. 방사성 물 PET을 이용한 혈류 측정으로 동면심근의 혈류가 꼭 감소한 것만은 아니라는 결과가 제기되었다.14,15)

6. 방사성물 PET의 쟁점과 전망

방사성물 PET으로 단일구획분석을 할 때 관류가능분획(perfusible tissue fraction)을 측정할 수 있고 이것을 생존심근을 찾는 지표로 쓸 수 있다는 제안이 있었다.16) 관류가능분획이 심근관류 불균일성을 나타내기 때문에 심근생존능을 나타낼 수 있다고 제안되었으나 지금은 그렇지 않다고 생각된다.17)

방사성물 PET영상을 적절히 처리하여 심근 혈류를 나타내는 파라메터영상을 만드는 것이 방사성물 PET을 이용하여 심근혈류의 병태생리를 조사하는데 필수적이다. 방사성동위원소 표지 화학적 미소구 영상은 즉각적으로 영상이 만들어지고 직관적으로 영상을 해석할 수 있는데 비해 방사성 물 PET은 관심영역을 그려서 심근 부분에 대한 혈류값을 구해야 한다면 사용이 제한될 수밖에 없다. 화소당방사능은 신호잡음비가 낮아 각 화소의 시간방사능곡선에서 심근혈류를 구하는 것이 어려우므로 이를 극복할 방법이 개발되어야 한다. 군집분석방법을 도입하거나 추적자동역학모델 파라메터 추정을 선형화하는 방법이 대안으로 제시되었다.18)

REFERENCES

1) 이명철, 정준기편저. 심장핵의학. 2003. 고려의학. 서울

2) Kitsiou AN, Bacharach SL, Bartlett ML, Srinivasan G, Summers RM, Quyyumi  A, Dilsizian V. 13N-ammonia myocardial blood flow and uptake: relation to functional outcome of asynergic regions after revascularization. J Am Coll Cardiol.1999;33:678-86.

3) Lee DS, Paeng JC, Lee MC, Kim EE. Ch. 12 Cardiology 200-209 in Kim EE, Lee MC, Inoue T, Wong WH. eds. Clinical PET; principles and application Springer New York 2004

4) Bergmann SR, Fox KA, Rand AL, McElvany KD, Welch MJ, Markham J, Sobel BE. Quantification of regional myocardial blood flow in vivo with H215O. Circulation. 1984;70:724-33.

5) Iida H, Kanno I, Takahashi A, Miura S, Murakami M, Takahashi K, Ono Y, Shishido F, Inugami A, Tomura N, et al. Measurement of absolute myocardial blood flow with H215O and dynamic positron-emission tomography. Strategy for quantification in relation to the partial-volume effect. Circulation. 1988;78:104-15.

6) Ahn JY, Lee DS, Lee JS, Kim SK, Cheon GJ, Yeo JS, Shin SA, Chung JK, Lee MC. Quantification of regional myocardial blood flow using dynamic H215O PET and factor analysis. J Nucl Med. 2001;42:782-7.

7) Lee JS, Lee DS, Ahn JY, Cheon GJ, Kim SK, Yeo JS, Seo K, Park KS, Chung JK, Lee MC. Blind separation of cardiac components and extraction of input function from H215O dynamic myocardial PET using independent component analysis. J Nucl Med. 2001;42:938-43.

8) Chareonthaitawee P, Kaufmann PA, Rimoldi O, Camici PG. Heterogeneity of resting and hyperemic myocardial blood flow in healthy humans. Cardiovasc Res.  2001;50:151-61.

9) Campisi R, Czernin J, Schoder H, Sayre JW, Marengo FD, Phelps ME, Schelbert HR. Effects of long-term smoking on myocardial blood flow, coronary vasomotion, and vasodilator capacity. Circulation. 1998;98:119-25.

10) Iwado Y, Yoshinaga K, Furuyama H, Ito Y, Noriyasu K, Katoh C, Kuge Y, Tsukamoto E, Tamaki N. Decreased endothelium-dependent coronary vasomotion in healthy young smokers. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002;29:984-90.

11) Kunnas TA, Lehtimaki T, Laaksonen R, Ilveskoski E, Janatuinen T, Vesalainen R,

Nuutila P, Karhunen PJ, Knuuti J, Nikkari S. Endothelial nitric oxide synthase genotype modulates the improvement of coronary blood flow by pravastatin: a placebo-controlled PET study. J Mol Med. 2002;80:802-7.

12) Sundell J, Laine H, Luotolahti M, Nuutila P, Kalliokoski K, Raitakari O, Knuuti

J. Blunted coronary vasoreactivity to insulin is an early alteration in

hypertension. J Vasc Res. 2003;40:58-67.

13) Tadamura E, Mamede M, Kubo S, Toyoda H, Yamamuro M, Iida H, Tamaki N, Nishimura K, Komeda M, Konishi J. The effect of nitroglycerin on myocardial blood flow in various segments characterized by rest-redistribution thallium SPECT. J Nucl Med.  2003;44:745-51.

14) Camici PG, Rimoldi OE. Myocardial blood flow in patients with hibernating myocardium. Cardiovasc Res. 2003;57:302-11.

15) Barnes E, Hall RJ, Dutka DP, Camici PG. Absolute blood flow and oxygen consumption in stunned myocardium in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2002;39:420-7.

16) Iida H, Tamura Y, Kitamura K, Bloomfield PM, Eberl S, Ono Y. Histochemical correlates of (15)O-water-perfusable tissue fraction in experimental canine studies of old myocardial infarction. J Nucl Med. 2000;41:1737-45.

17) Ahn JY, Lee DS, Kim KM, Jeong JM, Chung J-K, Shin S-A, Lee MC, Koh C-S.  The heterogeneity of flow distribution and partition coefficient in 15O-H2O myocardium positron emission tomography. Korean J Nucl Med 1998;32:32-49.

18) Lee JS, Lee DS, Ahn JY, Cheon GJ, Kim S-K, Yeo JS, Park KS, Chung J-K, Lee MC. Validation of a parametric images of myocardial blood flow generated from dynamic H215O PET. J Nucl Cardiol (in revision)