급성 심근경색증 환자에서 혈전용해제 치료의 장점

전남의대 순환기내과

정 명 호

Thrombolysis Is Better in Acute Myocardial Infarction

Myung Ho Jeong, MD, PhD, FACC, FESC, FSCAI

The Heart Center of Chonnam National University Hospital, Gwangju, Korea

I. 급성 심근경색증의 치료

급성심근경색증 (acute myocardial infarction; AMI)에 의한 사망의 절반 이상은 발병 후 첫 1시간 이내에 일어나며 주로 심실 세동에 의해 야기된다. 이들 중 약 60%에서는 첫 진료자에 의한 제세동으로 구조 될 수 있다. 따라서 병원 도착 전 AMI의 증상을 즉시 인지하여 환자를 혈전 용해 치료나 일차적 관상동맥 중재술 (primary percutaneous coronary intervention, primary PCI)을 시행할 수 있는 병원으로 신속히 후송하는 시스템을 구축하고, 환자 자신이 도움을 요청하기까지 시간이 지체되지 않도록 평소 국민 계몽이 중요하겠다.

AMI가 의심되는 환자가 응급실에 도착하면 신속히 초기평가를 시행하고 조기에 재관류 치료를 시행하는 것을 지체해서는 안된다. 응급실에 AMI 환자가 내원했을 때의 치료 방침은 Fig. 1과 같다.1)

응급실에서 치료의 목표는 급성 흉통을 보이는 다른 질환과 AMI 환자를 즉시 감별하여 즉각적인 치료에 돌입하는 것이다. 지속적인 심전도 모니터링을 시행하고 정맥 내 수액을 주입하며 혈액을 채취하여 심근 효소를 비롯한 여러 혈액 검사를 실시한다. 그리고 즉시 재관류 요법 중 혈전 용해 치료를 할 것인지 (응급실 도착 이후 30분 이내), 아니면 primary PCI를 시행할 것인지 (관상동맥 조영술까지 60~90분 이내, PCI까지 90~120분 이내)를 빨리 결정하여야 한다(Table 1).

Fig 1. Emergent department algorithm/protocol for patients with symptoms and signs of ST elevation myocardial infarction (STEMI).

아스피린은 금기가 아닌 모든 환자에게 투여하여야 하며 대부분의 환자에서 헤파린의 투여가 필요하다. 흉통이 있는 환자에게는 니트로글리세린 설하정을 투여하고 심한 통증에는 몰핀을 사용한다. 베타차단제는 특히 고혈압, 빈맥, 지속되는 흉통이 있는 경우 효과적이다. 저산소증을 막기 위해 산소를 공급하고 혈압은 100~140 mmHg 사이로 유지한다. 심한 고혈압일지라도 니트로글리세린, 베타차단제, 그리고 통증에 대한 몰핀 사용에 대개 반응한다. 저혈압 동반 시에는 위의 약제를 중지하고 수액 공급을 실시하며 혈역학적인 상태에 따른 치료를 시행 한다 (Table 2).

증상이 있는 서맥이나 미주 신경 항진에 의한 저혈압에는 아트로핀을 사용하고 가능한 빨리 심혈관계 중환자실이나 심도자실로 환자를 이동한다.

Table 1. Assessment of reperfusion options for patients with STEMI

Table 2. Hemodynamic subsets of acute myocardial infarction

	Blood pressure (relative)	Typical physical findings	Cardiac index (L/min/m2)	PA wedge pressure (mmHg)	Suggested interventions
Normal	Normal	+/-S4	>2.5	≤12	None required
Hyperdynamic	Normal or high	Anxious	>3	<12	Control pain, anxiety; β-blocker; treat SBP to <140 mmHg
Hypovolemia	Low	Dry	≤2.7	≤9	Add fluids to maintain normal pressure
Mild LV failure	Low to high	Rales, +/-S3	2.0-2.5	>15	Diuresis; nitrates, ACE inhibitor; consider low-dose β-blocker
Severe LV failure	Low to normal	Above,S3, +/-↑JVP, +/-edema	<2.0	>20	Diuresis; nitrates; low-dose ACE inhibitor; avoid β-blocker. Consider inotropes, urgent revascularization
Cardiogenic shock	Very low	Above, cool, clammy, ↓mental, ↓renal function	≤1.5	>25	Avoid hypotensive agents; place IABP; urgent revascularization if possible
RV infarct	Very low	↑JVP with clear lungs	<2.5	≤12	Give IV fluids. Avoid nitrates and hypotensive agents. Dobutamine if refractory to fluids

관상동맥 중환자실에서 초기 치료는 AMI에 의한 원내 사망률을 50% 이상 감소시켰다. 관상동맥 중환자실에서의 초기 치료의 목표는 첫째, 지속적인 심전도 모니터링과 위중한 심실 부정맥에 대한 항부정맥 치료, 둘째, 심근 재관류를 위한 재관류 요법의 시작과 지속, 셋째, 다른 급성기 약물 요법의 시작과 지속, 넷째, 혈역학적 상태의 모니터링과 환자의 혈역학적 상태에 따른 적절한 치료, 다섯째, AMI의 합병증의 진단과 치료이다.

일반적인 치료는 활동, 식이, 장 운동, 교육, 안정 및 자신감 회복에 관한 것이다. 발병 첫 12 시간 이내에는 침상 안정하는 것이 좋다. 합병증이 없다면 발병 첫 24시간 이내에 침상 주위에서 활동하는 것을 허용하고 첫 1~3일에 좀 더 적극적인 활동을 허용한다. 구토와 흡인의 위험성 때문에 첫 4~12시간에는 금식을 권하고 이후 소량의 식이를 허용한다. 항혈전 치료를 받는 환자에게는 출혈성 스트레스성 위궤양의 위험을 줄이기 위해 proton pump inhibitor나 H2 길항제를 투여한다. 지속적인 통증과 불안에 대해 몰핀과 benzodiazepine을 사용한다. 변비가 자주 생기므로 stool softner가 추천된다.

심혈관계 중환자실에서 병실로의 이동은 심율동과 혈역학적 상태가 안정되어 있다면 대개 1~3일째에 할 수 있고 후기 병원 치료는 합병증이 없는 경우 2~3일 정도 더 걸린다. 활동량은 심전도를 모니터링 하면서 점차적으로 증가시키고 약물은 정주용에서 경구용으로 변환시킨다.

II. 재관류 치료

심근에 대한 조기 재관류가 AMI 환자의 일차 치료 목표이다. 관상동맥의 재관류는 혈전 용해제 치료나 primary PCI를 통해 이루어질 수 있다. 이러한 관상동맥 재관류 요법을 통해 지난 30년간 AMI 환자의 30일 사망률은 20~30%에서 5~10%로 감소하였다.

1) 혈전 용해 요법

FDA에서 공인된 정주 혈전 용해제는 Table 3과 같다.

Table 3. Characteristics of FDA-approved intravenous thrombolytic agents

	SK	APSAC	Alteplase (tPA)	Reteplase (rPA)	Tenecteplase (TNK-tPA)
Dose	1.5MU in 30-60min	30U in 5min	100mg in 90min	10U+10U, 30min apart	30-50mg over 5 sec
half-life(min)	20	100	4	18	20
Antigenic	Yes	Yes	No	No	No
Allergic reactions	Yes	Yes	No	No	No
Systemic fibrinogen depletion	Severe	Severe	Mild -moderate	Moderate	Minimal
Intracerebral hemorrhage	0.4%	0.6%	0.7%	0.8%	0.7%
Patency (TIMI 2/3) rate, 90min	51%	70%	73-84%	83%	77-88%
Lives saved per 100 treated	3	3	4	4	4
Cost per dose (approx U.S. dollars)	300	2100	1800	2200	2200

최근에는 reteplase, tenecteplase와 같이 single-bolus injection이 가능한 혈전 용해제가 개발되어 임상에 사용되고 있다. 이 두 약제는 alteplase와 비교하여 30일 사망률이나 뇌출혈의 빈도를 감소시키지 못하였다2,3). 그러나 tenecteplase는 뇌출혈 이외의 출혈성 합병증을 감소시켰고 수혈의 필요성을 낮추는 데 효과적이었다3). 국내에서도 AMI 환자에서 tenecteplase의 효과에 대한 다기관 연구가 있다4). Tenecteplase 사용군 25명과 alteplase 사용군 29명에서 경색 관련 동맥의 90분 재개통률과 심전도에서 60-180분 ST 분절 정상화, 30일 사망률에 대해 알아보았을 때, 30일 사망률은 양 군 간에 차이가 없었고,  90분 관상동맥 조영술에서 Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 3 flow는 tenecteplase 사용군에서 76%, alteplase 사용군에서 58.6%로 양 군간에 차이가 없었으나 (p=0.24), TIMI 2 flow 이상을 보인 경우는 tenecteplase 사용군에서 100%, alteplase 사용군에서 72.4%로 tenecteplase 사용군에서 유의하게 높았다 (p=0.0052).

혈전 용해 요법의 적응증과 절대적 금기증은 Table 4와 같다.

Table 4. Indications and absolute contra-indications to thrombolytic therapy

Indications

Ischemic-type chest discomfort or equivalent for 30 min to 12 hr with new or      presumed new ST-segment elevation in two contiguous leads of ≥2mm (≥         0.2mV) in leads V1, V2, or V3 or ≥1mm in other leads

New or presumed new left bundle branch block with symptoms consistent with      myocardial infarction

Absence of contra-indications

Absolute contraindications

Active bleeding or bleeding diasthesis (menses excluded)

Prior hemorrhagic stroke, other strokes within 1 year

Intracranial or spinal cord neoplasm

Suspected or known aortic dissection

심근경색의 위치는 혈전 용해 요법의 반응을 예측할 수 있는 중요한 인자이다. 혈전 용해 요법은 전벽 심근경색, 새롭게 생긴 좌각차단이 있는 경우에 가장 큰 효과를 기대해 볼 수 있다. 하벽 경색에 대해서는 논란이 있는데 이는 하벽 경색 자체가 전벽 경색보다 상대적으로 사망률이 낮기 때문이다. 하지만 우심실 경색이 있거나 하벽 경색과 측벽 경색이 같이 있는 경우는 고위험군이므로 혈전 용해 요법을 고려할 수 있다. ST 분절 하강만 되어 있는 경우는 이득이 없고 오히려 나쁜 결과가 나타나는 경우가 많아서 일반적으로 혈전 용해 요법의 적응이 되지 않지만 후벽 경색이 있는 경우는 심전도상 전벽부에 ST 분절 하강이 관찰되므로 구별할 필요가 있다. 혈전 용해 요법의 효과는 경색의 위치보다도 경색의 크기가 더 중요하게 작용하는데 Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico (GISSI)에서는 심전도상에서 ST 분절 상승이 많이 나타날수록 더 좋은 효과를 기대할 수 있음을 보고하였다5,6).

2) Primary PCI

Primary PCI는 AMI 환자의 생명을 구제할 수 있는 가장 확실한 방법으로 선호되는 관상동맥 재개통 방법이다. 지금까지 수많은 연구에서 AMI 환자에서 혈전 용해 요법에 비해 PCI가 더 좋은 효과를 가지는 것으로 보고 되었다7,8). AMI 환자의 1차 선상의 치료는 primary PCI여야 한다는 의견이 지배적이다9). 최근의 National Registry of Myocardial Infarction 연구10)도 AMI 환자에서 primary PCI의 사망률 감소에 대한 효과를 보여주었다. PCI를 시행할 것인지, 아니면 혈전 용해 요법을 시행할 것인지는 여러 가지 인자에 의해 좌우되지만 일반적으로 경험 많은 병원 (>200 PCIs/yr/center; 관상동맥 우회로술 가능; >75 PCIs/yr/operator; frequent primary PCI, >16/yr/center, >4/operator/yr)에서는 primary PCI가 일반적으로 선호된다11). PCI는 심인성 쇼크와 같이 사망할 가능성이 높은 경우, 증상 발현 이후 4시간 이상 경과된 경우, 뇌출혈의 위험이 높은 경우 (70세 이상, 여성, 항고혈압 치료를 받는 경우 등)에 특히 선호되는 관상동맥 재개통 방법이다. Primary PCI 시작 전에 아스피린, clopidogrel, 헤파린, 혈소판 당단백 IIb/IIIa 수용체 차단제 등을 미리 사용하는 것이 안전하다.

Wharton 등12)은 고위험군의 AMI 환자에서 관상동맥 우회술의 뒷받침이 안되는 병원에서 primary PCI를 바로 시행하는 경우와 관상동맥 우회술의 뒷받침이 되는 병원으로 환자를 이송해서 primary PCI를 시행하는 경우에 대해 비교하였는데 관상동맥 우회술의 뒷받침이 되는 병원으로 환자를 이송해서 primary PCI를 시행하는 경우에 비해 바로 primary PCI를 시행한 경우에 30일 사망률, 재경색증, 뇌졸중이 더 낮은 경향을 보였고 1년 사망률이 낮은 경향을 보임을 보고하여 고위험군 AMI 환자에서 primary PCI의 안전성과 유효성을 증명하였다.

III. 혈전 용해 요법과 primary PCI의 비교

1) 장단점

Primary PCI의 적응증 및 혈전 용해 요법과 비교해서 가지는 장단점은 Table 5와 같다.

Table 5. Indications for primary angioplasty and comparison with thrombolytic therapy

Indications

Alternative recanalization strategy for ST-elevation or LBBB AMI within 12         hr of symptom onset (or >12hr if symptoms persist

Cardiogenic shock developing within 36hr of ST-elevation/Q-wave AMI or LBBB     AMI in patients <75 years old who can be revascularized within 18hr of shock     onset

Recommended only at centers performing >200 PCI/yr with back-up cardiac           surgery and for operators performing >75 PCI/yr

Advantages of primary PCI

Higher initial recanalization rates

Reduced risk of intracerebral hemorrhage

Less residual stenosis; less recurrent ischemia/infarction

Useful when thrombolysis contraindicated

Improves outcomes with cardiogenic shock

Disadvantages of primary PCI (C/W thrombolytic therapy)

Access, advantages restricted to high-volume centers, operators

Longer average time to treatment

Results more operator dependent

Higher system complexity, costs

DANish trial in Acute Myocardial Infarction (DANAMI-2)13)와 PRimary Angioplasty in acute myocardial infarction patients for General community hospitals transported to percutanous transluminal coronary angioplasty Units versus Emegency thrombolysis (PRAGUE-2) 연구14)에서는 PCI를 시행할 수 없는 병원에 AMI 환자가 내원했을 때 적절한 관상동맥 재개통 방법이 무엇인가를 연구하였다. DANAMI-2에서는 alteplase, PRAGUE-2에서는 streptokinse를 사용하여 혈전 용해 요법을 시행했던 경우와 PCI가 가능한 병원으로 환자를 이송하는 경우를 비교하였는데 이 두 연구 모두에서 PCI가 가능한 병원으로 환자를 이송하는 경우가 30일 사망률이 유의하게 낮음을 보고하였다. DANAMI-2 연구에서는 24개의 referral hospital에 enroll된 1,129명의 AMI 환자와 5개의 invasive-treatment center에 enroll된 443명의 AMI 환자 등 총 1,572명의 AMI 환자에서 관찰한 주요 심장 사고가 referral hospital에서는 primary PCI 군에서 8.5%, alteplase 군에서 14.2%였고 (p=0.002), invasive-treatment center에서는 primary PCI 군에서 6.7%, alteplase 군에서 12.3% (p=0.05)로 referral hospital과 invasive-treatment center 모두에서 primary PCI 군이 alteplase 사용군보다 양호한 예후를 보였다. 또한 PRAGUE-2 연구에서도 주요 심장 사고가 PCI 군에서 8.4%, streptokinase 사용군에서 15.2%로 PCI 군에서 유의하게 주요 심장 사고가 낮았다.

2) Rescue PCI

다양한 종류의 혈전 용해제 투여로 치료받은 AMI 환자의 약 46%에서 조기 재관류에 실패한다고 알려져 있다15-17). AMI 환자에서 혈전 용해제 투여로 재관류에 실패한 경우에 시행되는 구제적 관상동맥 중재술 (rescue PCI)은 심근 구제에 의해 경색의 크기를 줄이고, 좌심실 기능을 보존하며, 단기 및 장기 예후를 향상시킨다. 홍 등18)은 1997년부터 1999년까지 rescue PCI를 시행 받은 환자와 primary PCI를 시행 받은 환자를 비교하였을 때 1개월 생존율이 각각 93.5%, 94.5%, 6개월 생존율은 93.5%, 93.7%, 12개월 생존율은 90.3%, 91%로 양 군 간에 유의한 차이는 없었고 따라서 AMI 환자에서 rescue PCI는 primary PCI와 비교하여 대등한 예후를 보임을 보고한 바 있다.  따라서 혈전용해 치료가 실패하더라도 rescue PCI을 추가로 이용할 수 있다

3) Facilitated PCI

현재까지 여러 연구에서 primary PCI가 혈전 용해 요법에 비해 좋은 효과를 보여주었으나 PCI가 가능한 병원으로 환자를 이송하는 데 오랜 시간이 걸리는 병원에서는 아무런 처치 없이 환자를 이송하는 것은 도의적인 문제를 유발시킬 수 있다. “Pharmacoinvasive approach", 즉 facilitated PCI는 PCI 이전에 혈전 용해제 단독 요법이나 혈전 용해제와 혈소판 당단백 IIb/IIIa 수용체 차단제와의 병합 요법으로 경색 동맥을 재개통시킴으로서 관상동맥 조영술상, 그리고 임상상 양호한 예후를 보일 수 있다는 가설에 근거하는 것이다. GRupo de Analisis de la Cardiopatia Isquemica Aguda (GRACIA-2) 연구19)는 abciximab을 사용하면서 primary PCI를 시행한 군과 tenecteplase와 enoxaparin을 사용한 이후에 조기 PCI를 시행한 군 (facilitated group)을 비교하였는데 6시간에 ST 분절 정상화는 facilitated group에서 높았으나, 6주에 경색 범위와 좌심실 기능과 주요 출혈성 합병증에 있어서는 차이가 없었다. Bavarian Reperfusion AlternatiVes Evaluation (BRAVE) 연구20)는 절반 용량의 reteplase와 abciximab 병합 요법 후 즉시 PCI를 시행한 경우와 abciximab만 사용 후 즉시 PCI를 시행한 경우를 비교하였는데 TIMI 3 flow가 병합 요법 군에서 높았으나 경색 범위에 있어서 차이가 없었고 출혈성 합병증은 오히려 병합 요법 군에서 높다고 하였다. 따라서 빠른 시간 내에 PCI를 시행할 수 있는 경우 pharmacoinvasive approach는 primary PCI에 비해 장점이 없다고 결론내릴 수 있다. 하지만 PCI를 시행하기까지 3시간 이상이 소요되는 경우라면 facilitated approach를 고려하여야 한다. 현재 reteplase와 abciximab의 병합요법 후 PCI를 시행하는 경우, abciximab 단독 요법 후 PCI를 시행하는 경우 등 두가지 facilitated PCI와 PCI 직전 abciximab을 사용하는 primary PCI를 비교하는 Facilitated Intervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events (FINESSE) 연구21)가 진행 중이다.

4) 내원 전 치료의 중요성

응급구조 시스템이 잘 갖추어진 외국에서는 병원 도착 전 응급 구조시스템 내에서의 치료를 강조하고 있는데. 병원 도착 전 치료의 세 가지 목적은 첫째, AMI의 증상을 즉시 인지하여 치료를 시작하는 것, 둘째, 심장 모니터링, 제세동을 비롯한 응급 시술을 시행할 수 있는 응급 치료 체계를 환자에게 제공하고 nitroglycerin, lidocaine, atropine 등과 같은 응급 약물을 환자에게 투여하는 것, 셋째, 환자를 혈전 용해 치료나 일차적 관상동맥 중재술 (primary percutaneous coronary intervention, primary PCI)을 시행할 수 있는 병원으로 신속히 후송하는 것이다. AMI 환자에서 병원 도착 전에 혈전 용해 요법을 시행하면 이득이 있을까에 관한 연구가 있었다. Steg 등22)은 ST 분절 상승 AMI 환자에서 prehospital thrombolysis를 시행한 환자와 이러한 처치 없이 바로 interventional facility로 환자를 이송한 경우를 비교하였는데, 증상 발현 2시간 이내에 prehospital thrombolysis를 시행한 경우에는 30일 사망률이 2.2%로서 primary PCI 군의 30일 사망률인 5.7%에 비해 더 낮음을 보고한 바 있다. 즉 AMI의 경우 무엇보다도 신속한 조기 재관류가 필요하며 병원 도착 전의 혈전 용해 치료의 중요성을 알려 주고 있다.

Fig 2. Options for transportation of patients with ST elevation myocardial infarction and initial reperfusion treatment

4) 우리나라의 현실

현재 국내에서 PCI를 시행 할 수 있는 병원은 80여 곳으로 이중 대부분은 서울에 집중되어 있으며, 충분한 인력과 시설을 갖추고 연중 24시간 언제든지 primary PCI가 가능한 전문 PCI 병원은 20여개가 되지 않는다. 국내의 응급구조 시스템은 아직 초보 단계로 병원 내원 전 치료는 거의 불가능하며, 헬기에 의한 환자의 이송은 극소수에서만 시행되고 있다. 따라서 전국적으로 수많은 환자들이 primary PCI의 기회를 얻지 못하고 있는 현실이다.  각 지역마다 인력과 시설이 충분히 갖추어진 전문 PCI 센터가 부족한 국내 현실에서는 상황에 따라 thrombolytic therapy를 적극적으로 고려해야 할 필요가 있을 것이다.

V. 결 론

AMI 환자가 내원한 경우 금기가 없는 모든 환자에서 아스피린, clopidogrel, 헤파린, 베타 차단제, 안지오텐신 전환효소 차단제를 사용하여야 하며 혈전 용해 요법을 시행할 것인지, 아니면 primary PCI를 시행할 것인지는 각 center의 특성에 따라 결정될 수 있지만 국내의 대부분의 일차 혹은 이차 의료기관에서는 빠르고 간편하게 재관류요법을 시행할 수 있는 혈전용해제의 사용이 권고될 수 있다.

AMI 환자에서 Primary PCI의 예후가 좋다고 하지만,23) 모든 center에서 어떤 시간이든지 사용할 수 없어 아직도 적절한 조건의 환자에서는 혈전용해제의 사용이 필요하다. 더구나 약제의 발전으로 보다 사용이 용이해지고 예후가 향상되며, PCI와 함께 사용하는 방법들이 개발되고 있어 앞으로도 일차 혹은 이차 의료기관에서 급성 심근경색증의 치료에 중요한 역할을 할 것이다.

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