Debate in the management of coronary artery disease

Noninvasive stress test and medical therapy is enough

고려의대 순환기내과 심완주

협심증의 치료는 생활습관개선을 포함한 내과적 치료와 PCI(percutaneous coronary intervention) 및 수술로 관상동맥을 재개통하는 치료방법으로 크게 나눌 수 있으며 각각의 치료방법은 모두 최근에 많은 발전이 있어 왔다. 이러한 치료방법 중 협심증 환자에서 어떠한 치료방법이 가장 효과적인지를 알기위하여 치료방법에 따른 치료효과 및 예후에 관한 대단위의 임상적 연구가 이루어져 있다. 그러나 발표된 연구결과들은 현재 임상에서 사용되는 새로운 약물이 투여되거나 최신의 관상동맥재개통의 방법이 적용되기 전의 연구들로서 임상에서 그대로 적용하는 것이 과연 적절한가에 대한 의문이 있다. 예를 들면 statin을 이용한 적극적인 혈중지질의 강하치료, off pump의 관동맥 우회술, drug eluting stent의 사용, IIb-IIIa 혈소판 receptor 길항제, 새로운 혈소판 억제제의 사용이 일반화되기 이전의 임상결과이기 때문이다. 따라서 각각의 협심증환자에서 어떠한 치료방침으로 접근할 것인가는 결국 의사의 판단에 의존하게 될 수 있다. 따라서 관상동맥 질환의 치료지침에 대하여 ACC/AHA에서는 2-3년 마다 새로운 치료지침을 제시하고 있다. 이에 저자는 협심증 치료의 방향에 대하여 보고 된 임상연구를 근거로 내과적 치료방침의 측면에 대하여 강조하고자 한다. 우선 협심증을 안정형 협심증과 급성 관동맥 증후군으로 분류하여 논의하고자 한다.

안정형 협심증에서 부하검사는 예후판정에 효과적인가?

부하검사 중에서 가장 많이 이용되는 검사는 부하심전도검사이다. 예후평가를 위하여서는 Duke treadmill score를 계산하는 방법이 보편적이다. Duke treadmill score의 계산방법은 운동시간(분) - {5×ST deviation} - {4×angina index(0,1,2)}의 계산식을 이용한다. Treadmill score의 임상적 유용성을 검증한 연구결과로서 1969년부터 1981년까지 Duke에서 협심증이 의심되어 treadmill test와 관상동맥 조영술을 시행한 2842명의 환자를 추적한 결과에 의하면 treadmill score가 -11 또는 그이하인 경우에는 5년 생존율이 72%, -10～+4에서는 91%, +5 이상에서는 97%로 보고하고 있다. 연구의 end point를 치명적이지 않은 심근경색을 포함한 total cardiac event로 하게 되면 5년의 event free rate는 각각 63%, 86% 그리고 93%였다. 연구의 대상 2842명중에 636명은 3혈관 질환환자였는데 이들에게도 이러한 추세는 비슷하여 treadmill score가 5이상에서 5년 생존율은 84%였고 -11 이하에서는 67%였다. 특히 3혈관 질환이 있어도 treadmill score가 7이상인 환자는 예후가 양호하여 5년 생존율이 93%로 보고하였다. 이러한 결과는 관상동맥 질환 환자의 예후는 관상동맥 협착의 정도 자체보다는 심근허혈의 유발여부에 따라 더 좌우될 수 있다는 것을 시사한다. 그렇다면 3혈관 동맥 협착이 있더라도 5년 생존율이 97%인 환자라면 적지만 위험을 무릅쓰고 제한된 medical resource를 허비하여 PCI 또는 수술을 할 근거는 없는 것이다. CASS(coronary artery surgery study) registry에서 3833명의 협심증 환자를 12년간 추적 검사한 연구결과에서도  약물치료에 비하여 관상동맥 우회술이 예후를 호전시키는 결과은 고위험군에서만 관찰 되고 있다.

운동부하 검사는 저렴하며 손쉽게 시행할 수 있는 장점이 있다. 그러나 좌각전도장애, WPW 증후군, 디곡신을 투여하는 환자들은 심전도로 심근허혈을 진단할 수 없어 동위원소나 심초음파로 심장을 영상화하여 심근허혈 유발여부를 판단할 수 있다. 또한 신체적인 이유로 운동을 하기 어려운 환자에서는 부하방법으로 약물을 이용할 필요가 있다. 일반적으로 심근허혈을 영상화하는 검사는 부하 심전도에 비하여 검사의 예민도와 특이도가 높은 것으로 보고 되어 있다. 동위원소나 심초음파를 이용한 심장부하검사의 유용성에 관하여도 여러 임상연구가 있다.

동위원소를 이용한 심근관류 검사에 대한 대규모 연구로는 5183명의 환자에서 thallium 201으로 심근관류 검사 후 2년간 추적한 연구가 있다. 이 결과에 의하면 부하관류검사에서 정상인 사람은 추적시 심근경색이 생기는 율이 1년간 0.5%이하이며 심장사망의 가능성은 1년에 0.3% 이하로서 매우 낮았으며 심근관류 결손의 정도가 심할수록 심근경색과 심장사망의 위험도는 증가하였다. 치료방법에 따른 사망률과 심근경색발생율의 차이는, 심근관류 결손이 중등도이상의 환자에서만 재개통 치료가 약물치료에 비하여 예후를 호전시켰으며 관류이상이 경한 환자에서는 양 치료사이의 사망률에 차이가 없었다. 즉 이러한 검사로서 약물치료를 시작할 환자와 관혈적 검사 및 관상동맥 재개통 치료를 받을 필요가 있는 환자를 구분할 수 있다고 보고하고 있다.     운동 또는 dobutamine이나 dipyridamole을 이용한 부하심초음파도 역시 심장사나 심근경색의 발생을 예측하는데 매우 효과적인 방법으로 보고 되고 있다. 대부분의 연구에서 일관되게 부하심초음파로 심근허혈이 유발되지 않아 음성이면 1년 - 2년간 환자를 추적시 심근경색 또는 심장사의 가능성은 년간 1-2%로 보고하고 있다. 부하심초음파로 심근허혈이 유발되면 심근경색이나 심장사의 위험을 5-6배로 증가된다. 특히 dobutamine을 이용한 viable myocardium의 색출은 보다 혈관재개통 치료가 필요한 환자를 밝히는데 중요한 역할을 한다. 부하심초음파로 협심증환자의 예후를 평가하는 것은 좌심실 기능이 저하된 환자나 이미 관상동맥질환으로 진단된 군에서도 가치가 있는 것으로 보고하고 있다.

안정형 협심증에서 약물치료와 수술적인 또는 경피적 혈관 재개통 치료효과의 차이는?

협심증 치료에 관상동맥 우회술과 내과적 약물치료에 관한 비교 연구로는 Veterans Administration(VA), European Cooperative Surgical Study(ECSS), Coronary Artery Surgery Study(CASS)등의 연구가 있다. 이러한 연구들은 관상동맥 우회술이 시작되고 초기단계에서 시행된 1970년대에 시행된 연구들이다. 이러한 연구들을 종합하면 좌전하행지의 근위부를 포함한 2혈관질환, 좌주간지 관상동맥 협착, 좌심실 기능부전을 동반한 삼혈관 관상동맥 질환환자에서는 약물치료보다 관상동맥 우회술이 증상의 조절과 예후를 호전시킨다는 결과이다. 그러나 1970년대는 협심증의 약물치료는 beta blocker의 nitrate를 사용하던 시대로서 현재 사용하는 새로운 antiplatelet drug, ACE inhibitor나 Statin 등이 사용되기 이전으로서 이러한 연구결과를 현재에도 그대로 적용하는 것은 적절하지 않다. 또 CASS data에서도 전술한대로 운동부하검사에서 고위험군으로 판명된 환자에서만 생존율의 호전이 관찰되었으므로 협심증환자에서 임상적 소견이나 심장부하 검사결과를 종합하여 약물치료를 할 환자인지 또는  수술이 필요한 고위험군인지를 구분하는 것이 반드시 필요하다.

최근 PCI는 협심증 환자에서 혈관재개통 방법으로 광범위하게 이용되고 있다. 국내에서도 연간 8,000-9,000 이상의 PCI가 행하여질 것으로 추정되며 계속 새로운 stent의 개발과 시술방법의 발달도 앞으로도 더 많은 시술이 행하여질 전망이다. 그러나 과연 PCI는 만정형 협심증환자에서 생존율을 포함한 예후에 어떠한 효과가 있는가에 대하여서는 논란의 여지가 있다. PCI와 약물치료의 효과 비교에 관한 논문으로 ACME study는 1987년부터 1990년 사이에 시행되었으며 운동부하 심전도나 thallium 201 검사에서 양성이거나 심근경색의 병력이 있는 단일혈관진단 환자 212명을 대상으로 PTCA와 약물치료를 비교하였다. 6개월 후 두군사이의 차이는 심근경색발생  또는 사망률에서는 차이가 없었으며 PTCA군에서 약물치료군보다 협심증 증상의 호전과 운동능력이 증가되었다. 증가된 정도도 Bruce protocol 의 treadmill 검사로 40초에서 1분정도였다. 그러나 본 논문의 대상은 연구에 포함당시 이미 심근허혈의 객관적인 증거가 있던 환자들로서 이러한 연구결과가 협심증환자에서 부하검사없이 직접 관상동맥 조영술과 PCI로 진행하는 것이 협심증의 증상치료에 더 효과적이라는 결론을 내릴 수는 없다. 또한 연구의 protocol이 심장부하검사 1일전부터 항협심증 약물을 금지하였는데 과연 약물 사용중에도 심근허혈이 유발되었는지의 여부에 따른 치료효과가 어떤지에 따라서는 명확하지 않다. 많은 협심증환자를 대상으로 PCI와 약물치료의 비교연구로는 RITA 2(Randomised Intervention Treatment of Angina) 연구가 있다. 이 연구의 대상은 PTCA가 가능한 1개 이상의 관상동맥협착을 가진 1018명의 환자이며 연구에 포함되기 위하여 심장부하검사가 필수적인 조건은 아니었다. 1997년에 임상결과가 발표되었는데 2.7년간 추적시에 PTCA군의 사망률이 2.2%였고 약물치료군의 사망률은 1.4%로 두 치료사이에 치료효과의 차이가 없었으며 심근경색의 발생은 오히려 PTCA군에서 높았다.(6.3% vs 3.3% p=0.02)  그러나 ACME study와 마찬가지로 협심증 증상을 완화시키고 운동능력을 항진시키는 효과는 PTCA군에서 높았다. 같은 대상을 7년간 추적한 임상결과는 2003년에 발표되었는데 1997년 결과와 비슷한 경향이었으나 두 치료 방법사이의 운동능력호전의 차이가 오히려 적어졌다. 왜냐하면 내과적 치료중에도 증상이 심하여지면 PCI를 받았기 때문이다. 그러나 randomization시의 협심증의 정도가 Canadian class 0-1이거나 운동부하검사에서 9분이상 운동을 할 수 있었던 환자들에서는 협심증이 호전되는 효과의 정도가 차이가 없었다. 이러한 연구결과는 PCI는 내과치료로 증상의 조절이 되지 않거나 운동능력이 심하게 저하된 환자에서만 시행하는 것이 타당한 접근방법이라는 것을 시사한다. 또한 stent의 사용으로 PCI 시술의 합병증과 재협착율은 감소시켰으나 stent 시술 1년 후에 임상적으로 문제가 되는 것은 stent를 넣지 않은 다른 부위의 관상동맥질환의 악화와 관련이 있다는 보고가 있다. 즉 이것은 결국 장기간의 예후는 PCI라는 국소적인 치료보다 혈관전체의 병의 진행을 보다 적극적으로 막는 내과적 치료에 의하여 좌우될 수 있음을 시사한다. 비록 대상 환자가 많지는 않지만 일부의 협심증 환자에서 statin을 이용한 적극적 내과적 치료나 운동훈련을 하는 것이 PCI와 비슷한 효과가 있었다는 보고도 이러한 관점에서 이해할 수 있다. 또한 이것은 PCI가 임상에서 큰 도움이 되지 않는다는 결론보다는 협심증을 가진 환자중에서 PCI로 생존율을 호전시킬 수 있는 환자를 보다 신중히 선택할 필요가 있다는 결론을 내릴 수 있다.

급성관동맥 증후군 환자에서 부하검사의 유용성

급성관동맥 증후군의 치료에 관혈적인 접근방법과 보수적인 접근방법사이의 치료효과에 대한 연구로서 1998년 VANQWISH (Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital) trial에서는 발병 초기에 PCI를 시행하는 것이 보수적인 치료 접근방법에 비하여 우월하지 않다고 보고하였다. 그러나 최근에 시행된 대규모의 무작위 임상연구에서는 초기의 invasive strategy가 더 양호한 치료방법으로 보고하고 있다. FRISC II(Fragmin and Fast Revascularisation during Instability in Coronary Artery Disease) trial에서는 2457명의 불안정형 협심증환자에서 6개월 추적시에 심근경색의 발생이 conservative strategy보다 invasive strategy에서 낮았으며 (9.4% vs 12.1%) 1년 사망률도 낮았다고 보고하였다(2.2% vs 3.9%). TACTICS(Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy)-TIMI 18 trial에서도 invasive strategy가 conservative strategy에 비하여 심근경색이나 사망의 위험을 22-26% 감소시키는 것으로 보고 되었다. 이러한 결과에 의하여 2002년에는  ACC/AHA에서  급성관동맥 증후군의 치료지침을 수정하여 제시하였다. 수정된 지침에 의하면 불안정형 협심증환자중에서 고위험군의 정의를 약물치료에도 안정시에 흉통이 발생하거나, TnT나 TnI의 증가, ST절 하강의 출현, 심부전, S3, 승모판 부전을 동반하는 심근허혈이 발생하거나, 심장 부하검사에서 고위험의 소견이 있거나 , 좌심실 수축기능이 40% 이하이거나 , 관상동맥 우회술이나 PCI의 과거력, 지속성 심실빈맥 등이 관찰될 때로 정의하였으며 이러한 특징을 가진 불안정형 협심증에서는 곧바로 invasive strategy의 치료방침으로 접근하는 것을 권고한다..

그러나 임상에서 보는 대부분의 불안정형 협심증은 위의 위험요소가 관찰되지 않는 환자이다. TACTCS trial에서도  심전도에 ST절의 변화가 있거나, Troponin T가 0.1ng/ml 이상, TIMI risk score가 3이상인 환자에서만 consevative strategy에 비하여 invasive strategy 가 심근경색 발생과 사망의 위험을 감소시키는 것으로 보고하였다. TACTIC trial의  대상환자의 반 이상이 고위험군이 아니었으며 이러한 환자들에서는  내과적 치료를 시작할지 직접 PCI를 할 것인가를 결정하기 위하여서는 좀 더 예민한 검사가 요구된다고 생각할 수 있다. 그러나 현재 안정화된 불안정형 협심증에서 심장부하검사의 역할에 대하여서는 임상연구가 제한되어 있어 이에 대하여 더 많은 연구가 필요하다.

요약

현재 보고된 연구결과를 종합하면, 만성형 협심증 환자에서 약물치료, PCI 또는 관상동맥 우회술치료의 치료효과는 전체적으로 특별한 차이가 없다.  따라서 안정형 협심증 환자들은 임상적소견을 참조하고 심전도와 부하검사를 포함한 비관혈적검사를 통하여 고위험군을 선택하여 관혈적 검사를 진행하는 것이 타당하다. 불안정형 협심증 환자는 invasive strategy 의 치료가 예후를 호전시키는 것으로 보고되어 있다. 그러나 48시간이상 안정화된 환자들 중에 상당수는 noninvasive strategy의 치료가 invasive strategy 와 비슷한 예후를 보인다. 그러나 불안정형 협심증 환자중에서 위험도가 낮은 환자를 색출하는 방법에 대한 방법은 확실하지 않아 이에 대한 연구가 더 필요하다.

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