고지혈증의 분류

가톨릭대학교 의과대학

내과학교실 내분비학과

손 호 영

지질은 신체 조직세포의 중요한 구성요소이나 반면에 그에 관련된 대사장애는 여러 주요 질환의 발생에 직접 관련되고 있음은 잘 알려진 사실이다. 이러한 지질대사장애의 대표적인 경우에 해당하는 □고지혈증□은 이제 국내에서도 임상에서 아주 흔히 당면하는 심각한 문제 질환으로 등장하고 있다. 이는 이러한 고지혈증이 동맥경화증과 그에 직접 기인되는 대혈관질환의 발생 기전에 직접적으로 관련되고 있기 때문이다. 특히 소위 □동맥경화성 이상지혈증□으로 알려지고 있는 □ 고중성지방혈증, □ 고-LDL 콜레스테롤혈증, □ 저-HDL 콜레스테롤혈증의 중요성은 이미 보편화되어 일반인들도 이에 대한 관심이 높은 상태이다. 고지혈증은 일차적 원인이 되는 유전적인 소인과 더불어 이차적인 환경적인 요인 혹은 이들 양자가 모두 관련되어 발생된다. 따라서 고지혈증의 원인이 되는 지질대사장애 발생의 병기전과 그 종류에 대한 이해는 고지혈증과 그에 기인되는 질환의 예방, 진단 및 치료과정에 필수적인 사항이 되고 있다.

고지혈증(hyperlipidemia)

원래 □고지혈증□ 이란 용어는 일반적으로 혈중 콜레스테롤과/ 혹은 중성지방이 증가된 상태로 정의되고 있다. 그러나 이러한 고지혈증이란 용어는 실제 그 사용에 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 이는 실제 콜레스테롤이나 중성지방 그 자체는 혈액 내에 존재하지 않고 지단백의 구성성분으로서만 존재하기 때문이다. 즉 콜레스테롤이나 중성지방의 상승이란 이들을 운반하는 한가지 혹은 그 이상의 콜레스테롤이나 중성지방을 운반하는 지단백의 증가를 의미하기 때문이다. 또한 이들 각 지단백은 그 대사과정이 서로 다를 뿐 아니라 또 동일한 수준의 콜레스테롤 증가의 경우에서도 킬로마이크론의 증가에 의한 경우와 LDL 증가에 따른 경우는 그 임상적 의미가 서로 크게 다르기 때문이다. 따라서 특정 지단백의 증가에 따른 고지혈증은 □고지단백혈증□이란 용어를 사용하는 것이 원칙이라 할 수 있다. 그러나  임상에서는 아직 고지혈증이란 용어가 이러한 내용을 포함하고 있는 함 목적 적인 의미로 그대로 사용되고 있는 것으로 생각된다. 지질은 이들을 구성성분으로 포함하고 있는 지단백의 형태로서 혈액 내에서 운반되고 또 대사 되는 점을 고려하면 고지혈증을 이해하기 위해서는 먼저 지단백과 그 대사과정에 대한 이해가 선행되어야 한다.

지단백(lipoprotein)

지단백은 혈중 콜레스테롤과 중성지방의 운반이 그 주 역할이며 모양은 구형의 입자로 표면은 인지질과 유리 콜레스테롤 및 아포(apo)-지단백으로 구성되어 있고 내부는 중성지방과 에스테르화 콜레스테롤로 구성되어 있다. 이 중 지단백 표면을 구성하고 있는 아포-지단백은 지단백의 구조를 안정화시키는 역할과 함께 지질을 용해시키고, 지단백을 해당 세포 수용체에 결합시키며 또 지질대사에 관련되는 효소를 활성화 혹은 비활성화 시키는 작용을 하고 있다. 이러한 지단백은 밀도와 구성성분 및 전기영동 양상에 따라 킬로마이크론(chylomicron, CM), 초저밀도지단백(very low density lipoprotein, VLDL, prebeta), 중간밀도지단백(intermediate density lipoprotein, IDL, slow prebeta), 저밀도지단백(low density lipoprotein, LDL, beta), 고밀도지단백(high density lipoprotein, HDL, alpha) 및 lipoprotein(a) [Lp(a)]의 6 종류 나누고 있다. 과거에는 각 지단백의 명칭을 지단백의 전기영동 양상에 따른 용어를 사용하였으나 지금은 사용하지 않고 있으며 현재는 각 지단백의 초원심분리에 따른 특징적인 밀도 차이에 따른 용어를 주로 사용하고 있다. 그러나 실제 임상에서는 초원심분리는 거의 시행하지 않고 주로 지단백 전기영동 시행 결과를 이용하여 혈중 각 지단백 변화양상을 간접적으로 분석하는 방법을 사용하고 있다. 고지단백혈증은 1967년 Fredrickson에 의해 5 가지 표현형이 보고된 바 있으며 이후 다시 1970년 WHO에 의해 수정 보완되어 WHO 분류로 소개된 바 있다. 즉 WHO 분류는 각 지단백이 상승된 양상에 따라 □ I 형: Chylomicrons , □ IIa 형: LDL, □ IIb 형: LDL과 VLDL, □ III 형: beta-VLDL, □ IV 형: VLDL, □ V 형: Chylomicrons과 VLDL의 6 가지 표현형으로 나누고 있다. 그러나 현재 이러한 분류는 거의 사용되지 않고 있다. 이는 실제 임상에서 이 분류를 사용하는 경우 고지혈증의 진단과 치료에 잘못된 오해와 혼선을 초래하는 경우가 많기 때문이다. 즉 동일한 질환에서도 그 표현형이 다르게 나타나는 경우가 있고 같은 환자에서도 그 시기에 따라 변할 수 있을 뿐 아니라 또 원발성과 속발성의 감별도 되지 않고 치료 전후에 따라서도 표현형이 변할 수 있기 때문이다. 그러나 중성지방의 농도상승이 콜레스테롤의 농도에 육박할 때는 제 III 형 고지단백혈증의 가능성이 크기 때문에 이때 지단백 전기영동을 시행한 결과 □-부위에서 특징적인 broad band가 관찰되고 또 동시에 편평황색종(planar xanthoma) 혹은 결절성발진황색종(tuberoeruptive xanthoma)이 관찰되면 제 III 형 고지단백혈증의 확진에는 도움이 될 수 있다.

지단백 대사장애(Disorders of Lipoprotein)

고지혈증의 원인이 되는 고지단백혈증은 크게 원발성 고지단백혈증 - □고콜레스테롤혈증, - □고중성지방혈증, - □ 복합성 고지혈증 및 이차성 고지단백혈증으로 나눌 수 있다.

원발성 고지단백혈증

1) 원발성 고콜레스테롤혈증의 원인에는

① 가족성 고콜레스테롤혈증: LDL 수용체 유전자 돌연변이에 기인되고 혈중 콜레스           테롤이 상승되고 중성지방은 정상이며 HDL 콜레스테롤은 정상 혹은 감소 소견을 나       타낸다. 건 황색종이 관찰되고 동맥경화성 질환이 발생된다.

② 다유전인자성 고콜레스테롤혈증: 다유전자가 관련되고 혈중 콜레스테롤은 상승되나         중성지방이나 HDL 콜레스테롤은 정상범위에 있다. 동맥경화성 질환이 발생된다. 건        황색종은 나타나지 않는다.

③ 가족성 아포-지단백 B 100 결함: 임상상은 가족성 고콜레스테롤혈증과 동일하며 아        포-지단백 B 결함에 의한 LDL의 LDL 수용체에 대한 친화력 감소에 기인된다.

④ 가족성 고-알파-지단백혈증: 혈중 총콜레스테롤이 상승되고 HDL 콜레스테롤 상           승이 동반된다.

2) 원발성 고중성지방혈증의 원인에는

① 가족성 lipoprotein lipase 결핍: lipoprotein lipase의 결핍에 기인되어 킬로마이크론과        VLDL이 상승된다. 발진성 황색종, 간-비종대가 관찰되고 췌장염이 발생될 수 있다.        동맥경화성 질환의 위험도는 증가되지 않는다.

② 가족성 고중성지방혈증: 원인은 불확실하나 간 중성지방의 과생산이 관련된다. 혈중 중      성지방이 심하게 상승되고 LDL은 정상 혹은 감소 소견을 나타낸다. HDL 콜레스테롤은      심한 감소 소견을 보인다. 황색종은 관찰되지 않고 동맥경화성 질환의 위험도는 불분명      하다.

③ 가족성 아포-C II 결핍: lipoprotein lipase의 기능적 결합이 초래되어 킬로마이크론과        VLDL이 상승된다. 임상상은 가족성 lipoprotein 결핍과 동일하다.

3) 원발성 복합성 고지혈증의 원인에는

① 가족성 이상베타지단백혈증(dysbetalipoproteinemia, 제 III 형 고지단백혈증): 아포 E2       의 동종접합에 의한 아포 E의 수용체 결합 결함에 기인된다. 킬로마이크론과 VLDL        잔유물이 상승된다. 결과적으로 혈중 중성지방과 콜레스테롤 상승이 관찰된다. 편평황       색종, 결절성 혹은 결절성발진 황색증이 관찰되고. 동맥경화성 질환의 위험도는 증가된       다.

② 가족성 복합 고지혈증(familial combined hyperlipidemia): 원인은 불확실하나 혈중 지       질소견은 복합 고지혈증을 나타내나 시기에 따라 VLDL 증가에 의한 고립성 고중성        지방혈증 및 LDL 콜레스테롤의 상승소견도 나타낸다. 임상상은 대사증후군의 특징 즉       복부비만, 인슐린저항성, 고혈압, VLDL 상승, small dense LDL의 상승소견을 나타낸       다. 동맥경화성 질환의 위험도는 증가된다.

속발성 고지단백혈증

속발성 고지단백혈증의 대표적인 원인질환에는 당뇨병, 만성신부전증, 신증후군, 갑상선기능저하증이 해당된다. 다른 원인으로는 알코올, 담관성 간경화, 간외 담관폐쇄, 이뇨제, 베타-수용체 차단제, 에스트로겐 등이 알려지고 있다.

속발성 고지단백혈증의 경우에서도 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 복합성 고지혈증이 모두 관찰되고 있다. 이들 각각에 해당되는 대표적 원인을 요약하면 아래와 같다.

1) 고콜레스테롤혈증의 원인: 신증후군, 갑상선기능저하증, 급성 간헐성 포르피린증 등

2) 고중성지방혈증의 원인: 당뇨병, 만성신부전증, 비만, 전신홍반루프스, 지방이상증 등     3) 복합 고지혈증의 원인: 신증후군, 갑상선기능저하증, 쿠싱증후군, 당뇨병 등