Drug therapy for hypercholesterolemia

서울대학교 의과대학 내과학교실

김   상   현

모든 20세 이상의 성인은 적어도 5년에 한번씩 혈청 총콜레스테롤을 측정하는 것이 바람직하다. 혈청 총콜레스테롤의 측정은 공복상태가 아니어도 무방하지만, 중성지방과 고밀도지단백(HDL) 콜레스테롤 치를 동시에 고려하여 저밀도지단백(LDL) 콜레스테롤 치를 계산하여야 하기 때문에 12시간 이상의 공복상태에서 시행하는 것이 좋다. 고지혈증 치료의 일차 목표는 저밀도지단백(LDL) 콜레스테롤의 조절이며, 관동맥질환 risk factor와 Framingham score system에 의한 향후 10년 동안의 관동맥질환 발생률에 따라 개개인의 치료목표치를 설정하고, 이러한 각각의 목표치에 도달하기 위해서 우선 3개월 동안 제대로 된 식이요법과 생활요법을 수행한 후, 목표치에 도달하지 못했으면 약물요법으로 들어가야 한다.

증가된 혈청 중성지방이 관상동맥질환의 독립적인 위험인자라는 사실은 중성지방이 풍부한 지단백의 일부가 동맥경화를 유발한다는 것을 의미하며, 부분적으로 대사된 초저밀도지단백(VLDL) 콜레스테롤인 잔여지단백(remnant lipoprotein)이 바로 주원인이 된다. 임상에서는 VLDL 콜레스테롤이 잔여지단백을 계측하는 지표가 될 수 있으며, 혈청 중성지방치가 200 mg/dL 초과한 환자들에서는 non-HDL 콜레스테롤( = LDL + VLDL = total cholesterol - HDL cholesterol)을 이차적인 치료 지표로 간주한다. VLDL 콜레스테롤의 정상 혈청 치가 ≤ 30 mg/dL이기 때문에, non-HDL 콜레스테롤의 치료목표치는, LDL 콜레스테롤의 치료목표치에 30 mg/dL을 더한 것이 된다.

치료를 시작하기에 앞서, 고지혈증을 보이는 모든 환자에서 이차성 원인에 의한 고지혈증을 파악하여야 한다. 고지혈증을 일으킬 수 있는 이차성 원인으로는 당뇨병, 갑상선 기능저하증, 담도폐쇄성 간질환, 만성 신부전, 그리고 progestin, anabolic steroid, corticosteroid 등 LDL 콜레스테롤을 상승시키고 HDL 콜레스테롤을 저하시키는 약제들이 있다.

지질 강하제의 선택은 환자의 연령, 성별, 가족력, 관상동맥질환이나 말초혈관질환의 유무, 식사요법에 대한 반응과 고지혈증의 원인 및 표현 형태 등을 고려하여 시행한다. 주요 약물로는 statin, bile acid sequestrant(resin), nicotinic acid, fibrate, probucol, ezetimibe 등이 있다.

1) LDL 콜레스테롤만 높은 경우에는 statin을 먼저 선택하고, 또는 대체약물로서 bile acid sequestrant, nicotinic acid를 선택할 수 있다. 최근 고콜레스테롤혈증에 대한 치료약제의 괄목할만한 발전은 관상동맥질환 등 대혈관질환의 예방과 치료에 크게 기여하고 있으며. 이 중에서 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A(HMG CoA) rductase inhibitor인  statin이 가장 주도적인 역할을 하고있다. 많은 임상연구 결과에서 statin의 관상동맥질환에 대한 일차 및 이차 예방효과의 유효성이 확인되었을 뿐 아니라 혈중 콜레스테롤이 정상범위에 해당되는 경우에서도 일차예방 효과의 유효성이 관찰되고 있고, 또한 관상동맥우회술 후 혈전성 합병증과 허혈성 뇌졸중의 발생 위험도도 감소됨이 보고되었다. 이외에도 죽상경화성 plaque 형성 억제, 혈관 내피세포 기능장애 개선, 평활근 세포 증식과 유주 억제능 및 혈소판 혈전형성능 감소와 섬유소 용해능 개선, 면역조정 효과, 항염작용 등의 다양한 작용도 보고되었다. 그리고, 혈중 LDL 콜레스테롤이 매우 높아서 한 가지 약제로 조절되지 않는 경우에는 statin, bile acid sequestrant resin, nicotinic acid 중에서 2가지 이상의 약제를 병합하여 사용할 수 있다. 병합요법의 경우에는 단독 요법보다 적은 용량으로 충분한 지질 강하 효과를 거둘 수 있으며, 경제적인 가격으로 LDL 콜레스테롤을 낮추고 HDL 콜레스테롤을 상승시키는 것이 가능하지만, statin과 niacin의 병합요법의 경우에는 드물게 간기능 장애와 근육손상을 초래하는 부작용이 증가할 수 있으므로 주의를 요한다. 최근에 개발된 ezetimibe는 장상피세포에 작용하여, 장에서 식이로 섭취된 콜레스테롤과 담즙 콜레스테롤의 흡수를 억제함으로써 statin과 상보적으로 병용이 가능하다.

2) 고중성지방혈증의 치료는 그 원인과 심한 정도에 따라 원칙을 정하게 된다. 중성지방이 150-199 mg/dl인 경우에는 체중감량과 운동을 주요 치료방법으로 강조한다. 중성지방이 200-499 mg/dL인 경우에는 non-HDL 콜레스테롤을 치료목표로 하게 되어 체중감량과 운동이외에도 관상동맥질환의 고위험군에서는 약물치료를 고려하게 되는데, 첫째로 LDL 콜레스테롤을 낮추는 약물치료를 강화할 수 있고, 둘째로 VLDL 콜레스테롤을 낮추는 nicotinic acid, fibrate 등의 약물치료를 통해 non-HDL 콜레스테롤을 낮출 수 있다. 중성지방이 500 mg/dL 이상인 경우의 초기 치료의 목표는 중성지방을 낮춤으로써 급성 췌장염을 예방하는 것으로서, 초저지방 식이(칼로리섭취의 15% 이하), 체중감량, 육체적 활동 증가, 중성지방 강하 약제 투여 등을 통해 이루어지며, 500 mg/dL 이하로 낮아진 후에는 LDL 콜레스테롤의 강하에 중점을 두게 된다. statin과 fibrate의 병합요법의 경우에는 드물게 간기능 장애와 근육손상을 초래하는 부작용이 증가할 수 있으므로 주의를 요한다. fibric acid는 고중성지방혈증의 치료에 가장 널리 쓰이는 약제로서, peroxisome proliferator-activated receptors-alpah (PPAR□)를 활성화시켜, 말초조직 및 혈청의 지단백 리파제(lipoprotein lipase)의 활성을 촉진하여, VLDL, IDL의 분해를 증가시켜, 혈중 중성지방치를 낮추고, acyl-CoA synthase 유전자 표현과 활성을 유도하여 간의 지방산 섭취 및 지방산의 acyl-CoA로의 전환을 촉진시킨다. 또한 LDL 콜레스테롤의 구성과 구조를 변화시켜 LDL수용체에 대한 높은 친화력을 갖게 하여 LDL 콜레스테롤 농도를 낮추며, HDL 콜레스테롤을 증가시킨다.

3) 낮은 HDL 콜레스테롤은 관상동맥질환 발생의 강력한 독립적인 위험인자이다. 최근에는 과거의 < 35 mg/dL 보다 강화된 < 40mg/dL를 기준으로 제시하고 있는데, 높은 HDL 콜레스테롤 치가 위험인자 조사에서 음성적인 인자로 간주되어 60 mg/dL 이상이면 LDL 콜레스테롤 강하요법의 목표치를 변화시킬 수 있다. HDL 콜레스테롤의 감소는 인슐린 저항성, 즉 중성지방의 상승, 과체중, 비만, 육체적 활동 감소, 제 2형 당뇨병 등과 흡연, 초고탄수화물 식이(전체 칼로리의 60 % 초과), 약제 (beta-blockers, anabolic steroids, progestational agents) 등의 다양한 원인들에 의해 발생될 수 있다. 현재까지 HDL 콜레스테롤에 대해서는 구체적인 치료지침이 제시되지는 않고 있는데, 이는 비록 현재까지의 연구결과들이 HDL 콜레스테롤의 증가가 관상동맥질환 발생의 위험을 감소시켜줄 수 있음을 증명하고는 있지만 구체적인 치료지침을 제시할 연구는 부족하며, 또한 지질대사 이상을 치료하기 위해 사용되고 있는 약물들이 HDL 콜레스테롤을 증가시키기에는 효과가 약한 때문일 것이다. 하지만 구체적인 치료지침은 없어도 HDL 콜레스테롤이 감소되어 있는 환자들에게 다음과 같은 임상적인 주의와 관심을 가지고 치료하는 것이 좋다. 첫째로 HDL 콜레스테롤이 감소된 경우에 일차적인 치료목표는 LDL 콜레스테롤이며, 둘째로 LDL 콜레스테롤 치료목표가 달성된 후에는 대사증후군이 동반되어 있는 경우 체중의 감량과 규칙적인 운동을 시행해야 한다. 200 mg/dL 이상의 고중성지방혈증과 HDL 콜레스테롤의 감소가 동반되어 있는 경우는 non-HDL 콜레스테롤을 치료목표로 하여 치료한다. 혈청 중성지방이 200 mg/dL 미만인 독립된 HDL 콜레스테롤의 감소의 경우에는 약물치료(fibrate, nicotinic acid)를 고려하게 되는데, 실제 약물치료는 관상동맥질환이 있는 환자나 CHD risk equivalents의 경우에 국한하여 시행을 고려한다.

4) 약물투여 후 6주가 경과하면 지질 수치를 측정하여 반응을 평가한다. LDL 콜레스테롤이 목표치에 도달하였으면 현재 용량을 유지하고, 목표치에 도달하지 못하였으면 용량을 증가시키거나 다른 약제를 추가할 수 있다. 그 후 다시 6주(약물투여 시작한지 12주 후)가 지나면 다시 혈중 지질 치를 측정하여 반응을 평가한다. LDL 콜레스테롤이 목표치에 도달하였으면 다른 지질위험인자나 지질외의 다른 위험인자를 교정하고 지내면서 매 4-6개월 간격으로 지질수치를 점검하고 치료 순응도를 점검하면 되고, 목표치에 도달하지 못하면 지질대사 이상 전문가에게 의뢰하는 것을 권유한다.

표 1. 지질대사이상 치료제

Drug Class	Agents and Daily Doses	Lipid/Lipoprotein Effects		Side Effects	Contraindications
HMG CoA reductase inhibitors (statins)	Lovastatin (20-80 mg) Pravastatin (20-40 mg) Simvastatin (10-80 mg) Fluvastatin (20-80 mg) Atorvastatin (10-80 mg) Cerivastatin (0.4-0.8 mg) Rosuvastatin (5-80 mg)	LDL HDL TG	↓18-55% ↑5-15% ↓7-30%	Myopathy Increased liver enzymes	Absolute: ·Active or chronic liver disease Relative: ·Concomitant use of certain drugs*
Bile acid sequestrants	Cholestyramine (4-16 g) Colestipol (5-20 g) Colesevelam (2.6-3.8 g)	LDL HDL TG	↓15-30% ↑3-5% No change or increase	Gastrointestinal distress Constipation Decreased absorp- tion of other drugs	Absolute: ·dysbeta- lipoproteinemia ·TG>400 mg/dL Relative ·TG>200 mg/dL
Nicotinic acid	Immediate release (crystalline) nicotinic acid (1.5-3 gm), extended release nicotinic acid (Niaspan□)(1-2 g), sustained release nicotinic acid (1-2 g)	LDL HDL TG	↓5-25% ↑15-35% ↓20-50%	Flushing Hyperglycemia Hyperuricemia (or gout) Upper GI distress Hepatotoxicity	Absolute: ·Chronic liver disease ·Severe gout Relative: ·Diabetes ·Hyperuricemia ·Peptic ulcer disease
Fibric acids	Gemfibrozil (600 mg BID) Fenofibrate (200 mg) Clofibrate (1000 mg BID) Bezafibrate (200-600 mg/d)	LDL	↓5-20%	Dyspepsia Gallstones Myopathy	Absolute: ·Severe renal disease ·Severe hepatic disease
		(may be increased in
		patients with high TG)
		HDL	↑10-20%
		TG	↓20-50%