심포지움 :

성    명 :   김영미

강연제목 : Lipid metabolism

현    재 : 울산의대 아산생명과학연구소

학력
	기간	학력	전공	학위
	1979-1983	서울대학교 약학대학 약학과	약학	학사
	1983-1985	서울대학교 약학대학원	약물학	석사
	1985-1991	미국 퍼듀대학교	생화학	박사

경력
	기 간	기 관	직 위
	1991-1995	미국 스탠포드 대학교 의과대학	Post-doc, 연구교수
	1995-1996	서울대학교 신의약품연구센터	연수연구원
	1996-2002	국립보건원 생명의학부 대사질환과	보건연구관, 과장
	2002-현재	울산의대 아산생명과학연구소	부교수

Lipid metabolism

김영미 (울산대학교 의과대학)

식사로 섭취되거나 세포에서 합성되는 지질은 체내의 각 기관과 조직에서 사용되고 저장되기 위하여 혈장을 통하여 이동 및 교환되어야 한다. 일반적으로 지질은 비수용성으로 혈장에 용해되지 않으므로 소수성 지질 (중성지방, 콜레스테롤 에스테르)이 양극성(amphipathic) 지질(인지질, 콜레스테롤)과 아포단백 (apoprotein)으로 둘러 싸여 구형의 수용성 지단백(lipoprotein)을 구성하여 혈장 내를 이동한다.

지단백은 지질, 아포지단백, 그리고 크기에 있어서 균일하지 않은 입자들로 구성되어있다. 지단백들은 전통적으로 전기영동시 이동 정도나 초고속원심분리시 부유도(flotation)에 따라 구분되어져 왔지만, 초고속원심분리시 부유도에 따른 분류가 더 널리 사용되어지고 있다. 이에 따라 혈장 내에 정상적으로 존재하는 지단백은 chylomicron, VLDL, IDL, LDL, HDL 등으로 크게 분류되고, 이들은 평균지름, 지질조성, 지단백의 조성과 생물학적 활성이 각각 다르다.

아포단백 (apoprotein)은 지단백 입자를 구성할 뿐 아니라, 리파제 등의 지단백 대사에 작용하는 효소의 활성을 조절하고, 또한 지단백 특이 수용체가 지단백을 인식하는 부위가 된다. 아포단백은 지단백을 분비하는 간과 소장 세포에서 합성되는데, ABC 명명법으로 분류되어 고밀도지단백(HDL)의 주요 아포단백은 A, 저밀도지단백(LDL)의 주요 아포단백은 B, 이동성이 큰 아포단백은 C로 표시하며, 이들은 다시 번호를 붙여 세분한다. (예, AI, AII, AIV; B48, B100; CI, CII, CIII). 이밖에도 아포단백 D, E, F, G, H 등이 알려져 있다. LDL에 존재하는 아포단백 B100 (apoB100)과 같은 큰 분자는 지단백에 계속 남아 있으나, 다른 아포단백은 지단백질 대사경로를 통해 서로 다른 지단백 사이를 이동한다.

인체에서 지질대사는 외인성, 내인성 및 콜레스테롤 역수송의 3과정으로 요약된다.

외인성 지질 대사는 음식으로 섭취한 지방이 섭취되어 각 조직으로 전달되는 과정이다. 지방이 장에서 콜레스테롤과 지방산의 형태로 소화되어 흡수되며, 장점막 세포에서 다시 에스테르화하여 중성지방과 콜레스테롤 에스테르로 변환된다. 이들은 아포지단백 B48 등과 함께 카일로마이크론(chylomicron)을 형성하고, 유선과 흉선을 통해 혈중으로 운반된다. 지방 조직이나 근육 등의 모세혈관에서 중심부의 중성지방이 지단백 리파제에 의해 가수분해되어 조직에 전달되며, 상대적으로 콜레스테롤 양이 많아진 카일로마이크론 잔유물 (chylomicron remnant)으로 변환된다. 카일로마이크론 잔유물은 간세포의 LDL 수용체와 결합하여 세포 내로 유입된 후 분해된다. 결과적으로 카일로마이크론은 섭취한 음식물에 함유된 중성지방을 지방 세포에, 콜레스테롤을 간에 운반하는 역할을 한다.

내인성 지질 대사는 간에서 생산된 지질을 각 조직으로 전달하는 과정이다. 간에서 생산되거나 혈중 지방산을 이용하여 중성지방이 만들어지고, 이는 apoB100 등과 함께 VLDL을 형성하여 혈중으로 분비된다. VLDL이 카일로마이크론과 같은 과정으로 중성지방을 조직으로 전달하고 나면, 역시 상대적으로 콜레스테롤 양이 많은 VLDL 잔유물이 된다. 이 잔유물의 일부는 간세포의 LDL 수용체를 통하여 제거되며, 일부는 간리파제(hepatic lipase)의 작용으로 중성지방이 더욱 제거된 후 LDL로 전환된다.  LDL은 주로 간세포의 LDL 수용체에 의해 혈중에서 제거되는데, 세포내로 유입된 LDL은 분해되어 유리 콜레스테롤을 형성하며, 이들은 답즙산의 생산, 세포막 생합성과 스테로이드 호르몬 생합성 등에 이용된다. 가족성 고콜레스테롤혈증 (familial hypercholesterolemia)은 LDL 수용체의 유전적 이상에 의해 발생한다.

콜레스테롤 역수송(reverse cholesterol transport)은 말초 세포에서 인지질, 콜레스테롤을 전달받아 간에 직접 수송하거나, VLDL과 LDL 잔유물에 전달하여 간접적으로 간에 전달되는 과정이다. 간이나 장에서 생산된 아포지단백 A1은 ABC-A1을 통하여 인지질 등을 받아들여 이중층 원판 형태의 원초(nascent) HDL을 형성한다. 이는 말초조직에서 잉여 유리 콜레스테롤을 전달받으며, 유리 콜레스테롤은 lecithin-cholesterol acyl transferase(LCAT)에 의해 에스테르화하여 콜레스테롤 에스터로 변환되어 중심으로 이동하게 되고, 이때에 구형으로 모양이 바뀐다. HDL은 혈중에서 cholesterol ester transfer protein(CETP)을 통하여 콜레스테롤 에스테르(CE)를 카일로마이크론이나 VLDL 잔유물에 전달하고, 이들로 중성지방 등을 얻는 맞교환 반응을 한다. 결국에는 간이나 콜레스테롤을 필요로 하는 조직에서 HDL 수용체(청소수용체 B1)에 결합하여 콜레스테롤을 전달하고 아포지단백 A1은 다시 사용되거나 신장에서 대사된다.

조직에 존재하는 대부분의 콜레스테롤은 음식에 의해 공급되기보다는 간에서 더 많이 합성된다. 콜레스테롤의 합성에서 속도조절 단계(rate-limiting step)에 작용하는 효소는 HMG CoA reductase이며 이것은 세포내 콜레스테롤 농도에 의해 합성이 조절된다. 현재 혈중 콜레스테롤농도를 조절하기 위해 가장 많이 사용하고 있는 약물이 HMG CoA reductase의 저해제이다. 담즙산은 콜레스테롤의 주요 대사물로서 간에서 하루 300~500 mg 정도 만들어진다. cholesterol 7α-hydroxylase는 담즙산 합성의 속도조절 단계 효소로 역시 결과물인 담즙산에 의해 활성이 저해된다. 콜레스테롤과 담즙산이 장으로 분비된 후, 콜레스테롤의 50%, 담즙산의 97%가 재흡수되어 문맥을 통해 간으로 되돌아오는데 이 과정을 장․간 순환이라 한다. Resin을 사용하여 장에서 담즙산의 재흡수가 차단되면, 콜레스테롤의 배설이 증가되어 혈중 콜레스테롤 농도가 감소한다.

체내 콜레스테롤의 항상성 (cholesterol homeostasis)을 유지하기 위해서, 음식에 의해 공급되는 콜레스테롤을 흡수하는 LDL 수용체, 간세포내 콜레스테롤 합성속도 조절효소인 HMG CoA reductase, 담즙산의 합성속도 조절효소인 cholesterol 7α-hydroxylase, 그리고 콜레스테롤을 ester형태로 저장하는 acyl CoA cholesterol acyltransferase (ACAT)가 서로 긴밀하게 연결되어 세포내 콜레스테롤농도를 조절한다. 예를 들어 LDL수용체의 활성이 저하되면 혈중 콜레스테롤의 농도가 증가하고 고지혈증을 유발한다. 가족성고지혈증 (familial hypercholesterolemia, FH)은 LDL 수용체의 유전적 이상에 의한 것으로 잘 알려져 있다.

최근 peroxisome proliferate activated receptor, liver x receptor 와 같은 orphan receptor가 콜레스테롤 역수송을 조절하는 기능이 규명되면서 새로운 고지혈증 치료 표적으로서  활발히 연구되고 있다.