Pathogenesis of Cardiovascular Diseases

in Visceral Obesity

순천향의대 내과

온 영 근

비만은 순환기계 질환의 중요한 관련인자로 알려져 있고 미국의 역학조사에 의하면 1976~1980년에 비만비율이 25%였던 것이 1988~1991년 보고에서는 그 비율이 33%로 증가하고 있고 과체중을 포함하였을 때는 1980년도에는 비만 또는 과체중의 비율이 47%에서 1999년도에는 61%로 급격히 증가하고 있다. Framingham Heart Study에서 비만의 정도와 관상동맥질환의 연관성이 보고되고 있으며 이러한 연관성은 전통적인 위험인자로 알려져 있는 고혈압, 고콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 당뇨와 연관되는 있는 것으로 보고되었다. 기존에 순환기계 질환의 위험인자로 알려져 있는 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고LDL콜레스테롤혈증, 저HDL콜레스테롤혈증은 특히 비만어린이에서 연관성이 높게 보고됨으로써 소아 비만은 향후 심혈관계 질환의 중요한 원인으로 여겨지고 있다.

최근에는 이러한 전통적인 관상동맥질환의 위험인자 외에 새로운 위험인자로 대두되고 있는 동맥경화성 이상지질혈증, 인슐린 저항성, 염증 증가상태, 혈전 발생증가상태와 비만과의 연관성이 알려지고 있다. 1970년대 이전의 관상동맥질환이 주로 포화지방의 섭취 증가에 기인한다면 최근의 비만 및 대사증후군의 증가는 필연적으로 향후의 관상동맥질환의 증가를 유발할 것이고 따라서 이에 대한 적극적인 대처가 필요하며 특히 어린이 및 청소년시기의 비만예방과 치료와 함께 비만에 대한 교육이 매우 중요하다고 하겠다.

비만의 정의

비만의 정의는 처음 생명보험회사에서 신장과 체중으로 분류한 이후 최근에는 BMI(Body Mass Index; kg/m2)가 비만여부 판단에 유용하게 사용되고 있다. 미국 심장확회에서는 BMI 25~30 kg/m2을 과체중, >30 kg/m2 을 비만으로 정의하였다. 그러나 여성에서는 BMI가 복부비만을 반영하지 못하므로 허리둘레(Waist circumference) 혹은 허리/골반둘레비(waist-hip ratio)가 비만과 관련된 유병 및 사망률 예측에 이용되고 있다. 1999년WHO에서는 대사증후군에 대한 정의에서 비만의 정의를 BMI가 30 kg/m2 을 초과하는 경우로 정의하고 복부 비만을 남자에서는 허리/골반둘레비가 0.9 초과, 여성에서는 둘레비가 0.85를 초과하는 경우로 정의하였다. 한편 2001년 미국 콜레스테롤 교육 프로그램(National Cholesterol Education Program; NCEP)에서는 복부비만을 남자에서는 허리 둘레가 102 cm(40 inch), 여자에서는 88 cm(35 inch)를 초과하는 경우로 정의하였다.

허리둘레는 복부 피하지방과 복부 내장지방의 총량을 반영하고 복부 내장비만이 비만의 대사성 합병증 및 심혈관계 합병증을 잘 반영하는 것으로 알려져 있다. 그러나 아직까지 몸의 총 지방량, 복부 지방량, 복부 피하지방 또는 복부 내장지방량을 CT 또는 MRI를 이용하여 정확히 측정하였을 때 실제로 비만에 의한 합병증을 예측하는 데 더 도움이 되는 지는 좀더 연구가 필요하다.

특히 젊은 나이에서의 비만이 순환기계 질환과 연관되어 있음이 많은 역학조사에서 보고되고 있으며 이러한 비만 중에서 특히 복부 비만 혹은 내장 비만은 인슐린 저항성 및 높은 염증지수와 관련되어 있는 것으로 알려져 있다.  9~17세의 청소년을 대상으로 한 연구에서 복부비만이 혈청 중성지방, HDL콜레스테롤, 수축기혈압, 좌심실비대와 연관이 있는 것으로 나와 복부비만이 청소년기에도 중요한 심혈관계의 위험인자임을 보여주고 있다.

비만과 관상동맥질환

40~75세의 4만명의 중년이상의 남자를 10년동안 추적 관찰하였을 때 다른 위험인자를 교정하고 나서 BMI 23 kg/m2 미만에 비해 BMI 30 kg/m2 이상에서 총사망률이 1.97배 증가하였는데,  65세이상 대상군에서는 심혈관계 사망률과 BMI사이의 상관성이 없는 것으로 관찰되었고 반면에 허리 둘레가 심혈관계 사망률과 관계가 있는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 65세이하의 성인 남자에서는 지방의 분포에 관계없이 비만 여부가 관상동맥질환의 중요한 위험인자인데 반해 65세이상의 노인에서는 비만 여부보다는 지방의 분포 즉, 복부비만의 정도가 더 중요한 것으로 해석할 수 있겠다.

미국 Nurses' Health Study에서 중년여성을 14년간 추적관찰한 결과 BMI 23~25 kg/m2에서 관상동맥질환의 위험도가 50% 증가하였고 40~65세 남자를 대상으로 한 연구에서도 BMI 25~29 kg/m2 에서 위험도가 72% 증가하였다. 한편 같은 환자군에서 허리-골반 둘레비 및 허리둘레에 따른 관상동맥질환 발생의 위험도를 BMI 및 다른 관상동맥 위험인자에 대한 영향을 교정하고 비교하였을 때 허리-골반 둘레가 0.88이상인 경우 0.72이하인 경우에 비해 위험도가 3.25배 증가하였고 허리둘레가 38인치 이상인 경우 30인치 이하인 경우에 비해 위험도가 3.06배 증가하였다.

한편 70세의 건강한 노인에서 15년간 추적 관찰시 남성 노인을 4등분 하였을 때 허리둘레가 가장 높은 군에서 관상동맥질환발생 위험도가 36%, BMI가 가장 높은 군에서 위험도가 42% 증가하였다. 반면에 여성 노인에서는 이러한 차이가 관찰되지 않았다.

Wolk 등의 연구에 의하면 BMI의 증가는 급성 관동맥증후군과 연관되어 있고 BMI가 1 표준편차이상 증가할 때 마다 급성 관동맥증후군 발생의 위험도는 49%증가하는 것으로 보고하여 비만 및 과체중이 동맥경화병변의 발생과 진행 뿐만 아니라 불안정성 협심증 또는 급성심근경색과 같은 관상동맥혈전 형성의 위험인자로도 생각되어진다.

McGill 등이 발표한 PDAY (Pathological Determinants of Atherosclerosis in Youth) study에 의하면 15세에서 34세 사이의 젊은 성인남자의 부검에서 BMI(body mass index)는 관상동맥내의 fatty streak 및 동맥경화병변과 상관관계를 보였다. 한편 성인여자의 경우에는 BMI는 동맥경화와 관련이 없었으나 복부 피하지방의 두께(panniculus adiposus)가 두꺼울 수록 동맥경화병변이 증가하는 경향을 보였다. 이러한 비만은 사후 혈액에서 측정한 HDL콜레스테롤, 비HDL콜레스테롤 수치, 흡연여부를 평가하는 thiocyante치수, 혈당을 반영하는 당화혈색소(glycohemoglobin)수치와 연관되어 있었고 이러한 전통적인 위험인자에 대해 교정 후에도 비만과 동맥경화 병변사이의 연관성은 12~15%정도 줄어들기는 했지만 여전히 젊은 성인 남자에서 관찰되었다. 남자에게서 여자에서보다 동맥경화의 발생 및 진행이 더 많이 일어난다고 알려져 있다. 이러한 남녀간의 차이는 폐경전의 여성에서 동맥경화의 발생 및 진행이 늦게 일어난다는 사실과 남녀간의 체내 지방 분포의 차이로 이해 될 수 있을 것이다. 즉, 남자에서 여자에서 보다 더 복부비만의 빈도가 높고 히프와 하지의 비만에 비해 그 기전에 대해서는 아직 정확히 알려져 있지는 않지만 순환기계 질환의 위험인자와 더 높은 관련성을 갖고 있다.

비만과 울혈성 심부전

비만환자에서 좌심실 비대가 흔히 관찰되며 이러한 좌심실 비대는 고혈압과 연관되어 오는 것으로 생각된다. 고혈압은 비만환자에서 유병률이 3배 증가하는 것으로 알려져 있다. 그러나 고혈압이 없이 좌심실 비대가 관찰되기도 하며 이러한 좌심실비대는 비만의 정도와 비례한다. 또한 좌심실 이완기능의 이상 및 좌심실 확장이 관찰되기고 하고 이러한 확장형 심근병에서 급사의 위험도가 증가한다. 우심실의 변화도 발생하기도 하고 이러한 변화는 수면 무호흡과 연관되어 나타나기도 하지만 대개 좌심실의 변화에 따른 2차적인 결과로 발생하여 양측 심실의 심부전형태가 흔히 나타난다. Kenchaiah 등이 5800여명의 일반 사회인을 대상으로 하여 체중증가와 울혈성 심부전 발생의 위험성을 연구한 결과 정상 체중에 비해 과체중군, 비만군에서 평균 2배 정도의 의미있는 울혈성 심부전의 발생률을 증가시켰고 이러한 발생률은 체중에 비례하여 증가하여 BMI가 1단위 증가할 때 마다 심부전 발생의 위험은 6% 증가하였다. 이 연구결과에 의하면 남자에서는 심부전환자의 약 11%에서 여자에서는 약 14%에서 심부전 발생의 원인이 비만에 의한 것으로 여겨진다.

비만과 허혈성 뇌졸중

비만과 관련된 뇌졸중에 대한 연구는 아직 많지 않은 실정이다. Physicain' health study에서 2만여 명을 대상으로 12년이상 추적 관찰한 결과 BMI 23이하에 비해 BMI 30이상인 경우 총 뇌졸중이 2.0배, 허혈성 뇌졸중이 1.95배 증가 하였다. 또한 BMI가 1단위 증가할 때 마다 뇌졸중의 위험은 6% 증가하였다.

1700명을 대상으로 한 환자-대조군 연구에서 허리-골반 둘레비를 기준으로 높은 군이 낮은 군에 비해 다른 위험인자 및 BMI에 대해 교정한 후에도 뇌경색의 위험도가 3배 높은 것으로 관찰되었고, 특히 65세이상에서 위험도가 2.2배인데 65세 이하에서의 위험도는 4.4배로 나타나 나이가 젊을 수록 복부비만이 뇌경색의 위험도를 증가시키는 것을 알 수 있었다.

비만과 고혈압

비만인 경우 정상체중에 비해 고혈압의 유병률이 3배 증가하는 것으로 알려져 있다. 비만과 관련된 고혈압의 정확한 기전에 대해서는 정확히 알려져 있지 않은 실정이나 혈압은 체중이 증가하는 경우 상승하고 체중이 감소하는 경우 혈압도 감소하는 것으로 알려져 있다. 24시간 소변내의 norepinephrine 양으로 측정한 교감신경계의 활성화는 BMI와 연관성이 있는 것으로 보고되었다. 또한 비만이 교감신경계의 활성화 및 신장의 구조와 기능 변화의 촉진제로 작용할 수 있는 것으로 보고되고 있다. 즉, 소디움 재흡수의 증가 및 소디움 배설에 대한 신장 기능이상이 비만환자의 혈압증가에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 재흡수는 교감신경계 및  레닌 안지오텐신계 와 연관되어 있고 그 결과로 미세혈관벽의 스트레스가 증가하고 신경호르몬계의 활성, 지질의 증가, 혈당 불내인성의 발생 및 궁극적으로 사구체의 경화를 유발하고 네프론의 기능감소를 일으킨다. 복부 비만중 내장비만과 복부피하비만에서의 교감신경 활성정도를 비교한 연구에서 근육에서의 교감신경 활성화정도(muscle sympathetic nerve activity)는 내장비만에서 복부피하비만에 비해 유의하게 높았으며 체내 총지방량에 관계없이 복부 내장비만과 교감신경 활성화정도는 높은 상관관계를 보였다. Natriuretic peptide는 신장에서의 소디움 및 수분의 보존에 영향을 끼치는 것으로 알려져 있고 실험적 연구에서 natriuretic peptide 분비의 감소는 salt-sensitive hypertension 및 좌심실 비대와 연관이 있는 것으로 알려져 있다. Wang 등이 3300여명을 대상으로 한 연구에서 비만 환자에서 이러한 natriuretic peptide 수치의 감소를 관찰하여 이러한 natriuretic peptide의 감소에 의한 salt 저류와 교감신경계의 항진이 혈압상승을 유발하리라 여겨진다.

비만과 지단백 대사

비만은 고중성지방, 고LDL콜레스테롤, 저HDL콜레스테롤혈증의 중요한 인자이다. 반면에 체중감소는 남녀 모두에서 유익한 방향으로의 지단백의 구성 변화를 유발하여 중성지방의 감소, LDL콜레스테롤의 감소, HDL콜레스테롤이 증가하며 특히 HDL콜레스테롤의 증가는 여자에게서 뚜렷하다. 체중증가는 특히 동맥경화성의 작은 LDL의 증가를 유발한다. 동맥경화성 이상지질혈증으로 알려지고 있는 중성지방의 증가, 작은 LDL 입자의 증가 및 저 HDL 콜레스테롤혈증이 비만에서 흔히 관찰된다. ApoB 지단백의 증가가 관찰되며 VLDL-apoB 방출의 증가는 free fatty acid 방출의 증가와 연관되어 있다.  이러한 apoB 지단백의 증가는 다시 동맥경화의 진행과 연관되며 그 자세한 기전에 대해서는 좀더 연구가 필요하다.

비만과 인슐린 저항성 및 대사증후군

비만과 인슐린 저항성으로 대표되는 대사증후군과의 연관성은 잘 알려져 있다. 그 기전에 대해서는 정확히 알려져 있지는 않으나 인슐린 저항성이 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화증 및 혈전유발과 연관되어 있다고 알려져 있다. 또한 인슐린 저항성과 고인슐린혈증이 고혈압 및 지질 수치와 독립적으로 관상동맥질환의 위험인자임이 보고되고 있다. 과잉의 체내 지방의 분포 중 특히 복부 비만이 이러한 인슐린 저항성과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 알려져 있다.

가족형고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 한 연구에서 혈액내의 지질의 수치와 관계없이 고인슐린혈증과 복부비만이 관상동맥질환의 중요한 예측인자로 보고하였다.

인슐린 저항성 및 고인슐린혈증과 관상동맥질환과의 연관성에 대한 연구에서도 인슐린 수치는 중성지방 및 HDL콜레스테롤, 고혈압과 독립적으로 관상동맥질환과의 연관성이 있음이 알려져 있다.

Adipose tissue as a metabolically active endocrine organ

지방조직의 주된 기능은 에너지를 지방으로 저장하는 기능이지만 그럼에도 불구하고 끊임없이 free fatty acid를 방출하며 비만환자에서 지방 분해를 억제하는 인슐린의 효과가 감소함으로써 이러한 free fatty acid의 방출이 증가하고 이러한 현상이 다시 인슐린 저항성을 유발한다.

지방세포에서 생성되어 방출되는 호르몬인 leptin은 뇌에 작용하여 에너지 균형에 작용하는 것으로 알려져 있다. Leptin 결핍의 경우에는 비만 및  인슐린 저항성과 함께 심실의 비대를 유발한다. 실제 임상적으로 문제가 되는 leptin 저항성의 경우에도 인슐린 저항성과 비만, 대사성 증후군과 함께 심실의 비대 및 자율신경의 항진을 유발한다. Singhal 등은 혈청의 leptin 농도와 상지 팔동맥의 혈관확장 능력사이에 역비례 관계가 있음을 보고하여 혈액내의 leptin 의 상승이 체내지방 및 심혈관계에 영향을 끼침을 시사하였다. 인슐린과 leptin 모두 내피세포에서 산화스트레스를 증가시키는 것으로 알려지고 있다. 또한 지방세포에서 angiotensinogen 및 angiotensin II가 생성되어 고혈압, 심비대, 심부전 등에 관여하리라 생각되나 아직 정확한 기전에 대해서는 알려져 있지 않은 상태이다.

또한 지방세포에서는 tumor necrosis factor α 와 adiponectin, resistin 등의 호르몬을 방출한다. Adiponectin 은 동맥경화를 억제하는 기능이 있는 것으로 보인다. 지방세포에서 분비되는 adiponectin의 혈중 수치가 비만인 환자에서 감소하며, 관상동맥환자에서 이러한 adiponectin의 혈중 수치가 감소되어 있다고 보고되고 있으며 또한 이러한 adiponectin이 염증반응에 작용하여 항염증기능을 하는 것으로 알려져 있다. 마우스에서 지방세포에서 방출되는 resistin은 말초조직에서 인슐린에 대한 감수성에 영향을 미치는 것으로 보고되어 있어 추후 사람에 대한 연구가 기대된다.

Lipotoxicity

Free fatty acid의 방출이 증가하면 각 조직에서는 과도한 fatty acid에 의해 lipotoxicity가 유발되는 데 심근세포의 파괴 및 apoptosis의 증가가 유발된다. 이에 따라 심실기능의 이상, 운동능력의 이상, 부정맥의 발현 등의 심근 독성의 증상이 발생한다.

Proinflammatory state

염증반응이 동맥경화의 생성 및 진행에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다. 비만은 염증 증가상태와 관련되어 있고 이러한 염증 증가상태는 다시 급성 관동맥증후군과 밀접하게 관련되어 있다. 비만에서 혈청 고감도 C-reactive protein(hs-CRP)의 증가가 관찰되고 이러한 C-reactive protein의 증가는 동맥경화반의 불안정화에 관련되어 있는 여러 사이토카인의 활성화와 연관되어 있다. 17~39세의 젊은 성인에서 비만에 따른 CRP 수치를 비교하였을 때 BMI 및 허리/골반둘레비 모두에서 비만과 CRP 수치는 비례하는 것으로 관찰되었다.

한편 지방조직은 염증 상태을 활성화시키는 Tumor necrosis factor(TNF-α) 와 interleukin-6 와 같은 여러 사이토카인을 분비하는 것으로 알려져 있다. 이러한 지방조직의 증가는 사이토카인 분비의 증가를 유발하고 다시 염증 상태를 활성화하는 것으로 생각된다.  한편 지방조직의 증가시에 PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1)의 분비가 증가되고 이러한 PAI-1은 염증상태의 활성화를 촉진시키고 이러한 염증상태의 증가는 동맥경화의 촉진 및 기존 동맥경화반의 불안정화에 기여함으로써 급성 관동맥질환을 야기한다.

Prothrombotic state

비만은 혈전을 조장하는 것으로 알려져 있다. Free fatty acid 방출 증가는 Protein C, Plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)을 변화시키고 혈소판의 응집을 증강시킨다. 또한 인슐린 저항성 및 염증 유발인자의 증가가 혈전 형성을 유발시키는 것으로 알려지고 있다. 실험적 연구에서 지방세포에서 PAI-1의 생성을 관찰하였고 비만환자에서의 혈중 PAI-1의 상승은 혈전과 혈전용해사이의 균형에서 혈전으로의  무게중심의 변화에 의해 혈관내부에서의 혈전을 조장함을 보여주었다. Cook 등은 10~11세의 어린이를 대상으로 연구한 결과 Fibrinogen 과 Factor 7의 수치가 비만의 정도와 정비례한다는 사실을 관찰하였다.

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