인슐린저항성 발생 기전 ( pathogenesis of insulin resistance)

한림대학교 의과대학 내분비내과 박 성우

인슐린의 생리적 작용

인슐린은 탄수화물 대사를 비롯하여 지질 대사와 단백 대사의 조절 에서도 중추적 역할을 담당한다. 인슐린의 생리적 작용은  다양하며 크게 에너지대사에 관한 효과와  비대사성 효과로 나누어 볼 수 있다.  에너지 대사에 관한 인슐린의 생리적인 기능을  인슐린 표적세포에 대한 작용에 따라 요약하였는데(표1)  간추려 보면 인슐린은  혈액의 포도당을 세포내로 운반하여 이를 글리코겐이나  지질의 형태로 저장 하는  동화작용을 촉진하고 반면에 지질, 단백질 ,글리코겐의 분해를 억제 하는  이화작용은 억제 하는 것으로 요약할 수 있다.  에너지대사에 대한 작용과는 달리 비대사성 작용은 아직 잘 알려져 있지 않으나  성장 및 mitogenesis 과정에 관여하여 세포의 증식 및 비후를 촉진하며  유전자 수준에서 다양한 유전자의 발현을 직접 조절 하는 작용도  있다.

표 1. 인슐린의 생리적인 작용

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간                 지방               골격근

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항이화작용         당원분해억제         지질분해억제        단백분해억제

포도당신생억제                           아미노산방출억제

케톤생성 억제

동화작용           당원합성촉진         지방산흡수 촉진      아미노산흡수촉진

지방산 합성 촉진     지방산합성과         단백합성촉진

에스테르화촉진     당원합성촉진

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인슐린의 작용기전

췌장의 베타세포에서 분비된 인슐린은 우선 표적세포의 세포막에 존재하는 인슐린 수용체와 결합하면서  그 작용이 시작된다. 인슐린 수용체는 거의 모든  척추동물의 조직에서 발견되며 당 단백복합체로서 그 자체가 기질을 분해 시키면서 자가인산화(autophosphorylation)를 촉매하는 효소의 기능을 가진다. 간 근육 지방세포와 같은 인슐린 표적세포는 세포당 200000-300000개의 풍부한 수용체가 존재하는 반면 적혈구 뇌세포에는 단지 40여개의 수용체가 발견된다.  인슐린에 의해 표적세포내에서 일어나는 생물학적 효과가 어떠한 신호전달경로를 통해 일어나는 지는 아직 완전히 규명 된 것은 아니지만 인슐린이 수용체와 결합하는 단계로부터 생리적인 효과 나타나기까지 세 단계로 구분해서 관찰 할 수 있다.  첫 단계는 혈액의 인슐린이 수용체와 결합 하고 이에 따라  수용체 티로신 키나제가 활성화 되고 이어서 세포내 수용체기질단백(insulin receptor substrate)의 인산화 그리고 기질들과 그 하위에 위치하는 신호전달 분자들이 동원되고 활성화 되면서 상호작용이 이어지는 단계이다. 둘째 단계는 세포의 성장과 대사에 관계되는 주요 조절 효소들이 인산화-탈인산화 과정을 거치면서 활성화되는 과정이며 마지막 단계는 포도당 운반에 필수적인  포도당 수송체(glucose transporter -4, GLUT 4) 가 세포막으로 이동하는  과정을 비롯하여 세포내로 이동한 포도당이 글리코겐으로 합성 되는 과정 , 단백합성 촉진  , antiapoptosis, 지질분해 억제, 성장촉진, 유전자발현 등  다양한 인슐린효과가  발현 되는 단계로 구분할 수 있다. (그림 1)

인슐린 저항성의 정의

인슐린 저항성은 주어진 인슐린 에 대한 조직의 감수성이 저하되어서 인슐린의 생리적 효과가 감소되는 상태로 정의할 수 있다. 근육에서 포도당 섭취의 감소, 간에서 포도당 생성 억제의 감소 와 이에 따른 포도당 의 과도한 생산으로 인해 혈당이 증가되고, 지질 분해 억제효과의 감소에 따른  유리지방산의 과도한 혈액 내 유입으로 표현된다. 표적 세포마다 인슐린에 대한 감수성이 다른데 근육에서 포도당 흡수에 필요한 인슐린의 요구량이 가장  많으며 지질 분해의 억제에 필요한 인슐린 양이 가장 적다. 포도당 이용의 관점에서 볼 때 인슐린에 의해 매개되는 전신적인 포도당 이용의 대부분이 근육(특히 골격근)의 당원 합성에 의해 좌우되므로 인슐린 저항성에 의한 포도당 이용감소에 차지하는 양적인 기여도는 근육이 가장 크다. 그러나  간과 지방조직의 인슐린 저항성의 중요성을 간과 할 수 없다. 특히 지방 조직으로부터 유리되는 유리지방산의 증가 및 간의 과도한 중성지방  합성은  대사성증후군의 구성요소인 이상 지질혈증과  동맥경화를 일으키는 기전의 하나인 내피세포기능이상의 주요 병인이다.

인슐린 저항성의  발생 기전

인슐린이 포도당의 이용을 자극하는 능력은 정상인에서도 사람마다 다르며, 정상 혈당을 가진 제2형당뇨병 환자들의 형제나 자녀들에서도 이미 인슐린 저항성이 발견 되므로 인슐린에 대한 감수성은  유전적으로 결정 되어있다. 한편 비만과 운동부족이 인슐린에 대한 감수성을 저하시키는 것도 잘 알려져 있어서 인슐린 저항성은 유전적인 결함이 주된 것이며 여기에 비만이나 운동부족과 같은 환경적인 요인이 추가되어 발생 하는 것으로 보인다. 인슐린 저항성의 분자수준에서의 기전은 인슐린 수용체 자체의 결함보다는 수용체 이후의 신호전달체제의 이상으로 보인다.  현재까지 알려진 바로는 특히 PI3kinas들을 통한 경로가 포도당의 흡수와 세포내 포도당 대사를 비롯한  에너지 대사의 결함을 매개하는  가장 중요한 단계인 것으로 보이며  또 다른 경로인 Ras-MAP kinase로  이어지는 경로는 세포증식과  유전자 발현의 이상을 초래하여 인슐린 저항성과 흔히 동반되는  혈관염증성 반응 특히 동맥경화증의 발생과 밀접한 연관이 있을 것으로 생각된다.

인슐린 저항성은 대사성 증후군의 병인인가?

인슐린 저항성은 그자체가 어떤 질병은 아니다. 그러나 실제로 인슐린 저항성과 과 고인슐린혈증은 다양한 질병을 유발 하거나 여러 병적상태에 수반되며 특히  최근에 들어 유행하기 시작한  대사증후군의  핵심적인 요소로 생각된다.  대사성 증후군은 1988년 Reaven등에 의해서 처음 기술되었는데  그 이후 여러 사람들의  연구에 의해서 다양한 병리 상태가 인슐린 저항성과 연관되어 있으며 궁극적으로는 동맥경화를 일으키는 위험인자들의 집합인 것이 밝혀지고 있다. 인슐린저항성 및 고인슐린혈증이 다양한 병리상태를 유발하면서 동맥경화로 이어지는 가능한 과정을 도시하였다( 그림2)

내피세포와 혈관평활근에도 인슐린 수용체가 존재한다. 인슐린 저항성과 고인슐린 혈증이 동맥경화를 유발하는 과정에 대한 분자학적 기전의 하나로 인슐린 저항성에 의한 내피세포 기능이상이 제시되고 있다. 인슐린 저항성상태에서 PI3-kinase 경로가 저하되어 포도당 수송이 저하될 뿐 아니라 혈관확장 물질인 nitric oxide의 생성이 감소되어 있다. 한편 다른  경로인 MAP kinase 경로는 고인슐린혈증에 의해 상대적으로 활성화 되므로 혈관평활근 세포의 증식을 초래한다.  결과적으로  포도당 이용과 혈관 확장 능은 감소하고 , 혈관세포의 증식 , 염증성 씨토카인의 증가는 동맥경화의 유발에 필수적인  환경을 형성 한다는  선택적 인슐린 저항성 가설을 제시할 수 있다(그림3)

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참고문헌

1. Roith DL,]and Zick Y: Recent advances in our understanding  of insulin action and insulin resistance.  Diabetes Care  2001;24(3):588-597

2. Reaven GM: Banting Lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-1607

3. DeFronzo RA, Ferrannini E: Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM,obesity,hypertension,dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991;14:173-194

4.  Reave G: Metabolic syndrome-pathophysiology and implications for management

of cardiovascular disease. Circulation 2002;106:286-288

5. Fernandez-Real JM, Ricart W: Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammmatory syndreme . Endocrin Revews 2003;24(3)278-301

6. Hsu-eh WA, Quinones MJ: Role of endothelial dysfunction in insulin resistance. Am J Cardiol 2003;18(4A):10J-17J

7.  박성우: 인슐린 저항성 당뇨병학 2판  대한당뇨병학회 편찬 고려의학 1998년도 페이지 234-246