Renoprotection

제주대학교 의과대학 내과학교실

주  승  재

고혈압과 신장은 서로 밀접한 관계가 있다. 신 기능의 결함이 본태성 고혈압 발생 원인 중 하나이고, 본태성 고혈압이 오래되면 어느 정도의 신 손상이 관찰된다. 또한 만성 신질환은 이차성 고혈압의 가장 흔한 원인으로 모든 고혈압 환자의 2 - 5%를 차지한다. 신실질 질환에 고혈압이 흔히 동반되며 고혈압은 신 기능의 소실을 가속시킨다. 따라서 고혈압은 신 손상의 원인이 되고, 신 손상 특히 당뇨병성 신 손상은 고혈압의 원인이 되는 악순환이 반복된다. 그러나 여러 종류의 신질환에서 초기에 효과적으로 혈압이 조절되면 이 악순환의 고리를 끊을 수 있다. 최근의 임상 연구에서 만성 신질환이 동반된 고혈압 환자의 일차 강압제로 안지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme: ACE) 억제제나 안지오텐신(angiotensin: AT) II 수용체 길항제를 우선적으로 선택할 것을 권고하고 있다.1)

1. 신실질 고혈압(renal parenchymal hypertension)의 병태 생리

사구체 여과율이 50 mL/min 미만이거나 혈청 크레아티닌치가 1.5 mg/dL 이상인 신부전이 있는 환자에서 고혈압이 흔히 관찰된다. 사구체 여과율과 고혈압의 유병률 사이에 역상관 관계가 있으며 고혈압이 조절되지 않으면 신 손상은 더 급속히 진행된다.2)

고혈압은 사구체 고혈압(glomerular hypertension)의 원인이 되어 지속적인 신 손상을 유발한다. 구심성 세동맥(afferent arteriole)의 저항이 적절히 증가하지 못하기 때문에 혈압 상승이 직접 사구체로 전달될 수 있다. 사구체 고혈압은 사구체 세포를 손상시켜서 진행성 신경화(nephrosclerosis)를 유발하고 혈압이 지속적으로 상승되는 악순환이 되풀이된다.

신경화가 진행되어 신 기능이 떨어지면 신 사구체량이 감소하여 통상적인 식염과 수분의 섭취를 처리할 수 없기 때문에 고혈압이 악화된다. 신 실질량이 감소하면 초기에는 체액량과 심박출량 증가에 의해서 혈압이 상승되지만, 이후에는 신체의 자동 조절기능에 의해서 말초혈관 저항이 증가하여 혈압이 더욱 증가한다. 이외에도 Na+/K+-ATPase pump를 억제하는 ouabain-like natriuretic factor, 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 결핍에 의한 renin-angiotensin계의 활성화, 혈장 endothelin-1 수치의 상승, nitric oxide (NO) 합성 효소의 억제 물질 축적 등에 의해서 고혈압을 유발된다.2)

2. 신실질 고혈압의 치료

말기 신부전의 가장 흔한 원인은 당뇨병성 신증과 고혈압과 관련된 신경화이다. 일단 신부전이 발생하면 고혈압과 신기능 손상 사이의 악순환을 차단하여 신 기능 저하 속도를 감소시키는 것이 치료 목표이다.

고혈압의 조절과 단백 섭취 제한이 가장 효과적인 치료 방법이다. 1일 1 gm 이상의 단백뇨가 있는 환자에서 혈압 치료의 목표는 130/80 mmHg 이하이다. 비당뇨성 신질환이 있는 환자의 메타분석에서 수축기 혈압이 110 mmHg 일 때 예후가 가장 좋았다고 한다.3) 그러나 African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) 연구에서는 통상적인 목표 평균 혈압치(102 - 107 mmHg; 시험 종료시 혈압 141/85 mmHg) 보다 낮게(92 mmHg 이하; 시험 종료시 혈압 128/78 mmHg) 책정하여도 고혈압성 신경화의 진행을 완화시키는 효과가 없었다고 보고하였다.4)

강압제에 의해서 혈압이 효과적으로 조절되면 초기에는 일시적으로 신 혈류량과 사구체 여과율이 감소하기도 한다. 혈장량이 너무 감소하거나 약제에 의한 신기능 저하로 판단되지 않는다면 혈청 크레아티닌치가 상승되어도 고혈압 치료를 계속한다.

만성 신질환이 있는 환자에서 하루 식염 섭취를 1 - 2 gm (Na 44 - 88 mEq)으로 제한한다. 만약 하루 식염 섭취가 200 mmol 이상이면 사구체 과여과(hyperfiltration)에 의해서 ACE 억제제와 비dihydropyridine계 칼슘 길항제의 단백뇨 감소 효과가 없어질 수 있다.

모든 종류의 강압제가 혈압을 효과적으로 감소시키지만 대부분의 환자에서 여러 약제의 병용 투약이 필요하다. ACE 억제제는 신장 내 AT II 생성을 억제하여 구심성 세동맥(afferent arteriole) 보다는 원심성 세동맥(efferent arteriole)을 더 확장시켜서 사구체내의 혈압을 감소시키기 때문에 신경화의 진행을 차단한다. 하루 단백뇨가 1 gm 이상이고 사구체 여과율이 20 - 70 mL/min/1.73 m2인 만성 비당뇨성 신증 환자를 대상으로 ACE 억제제인 ramipril과 위약을 비교한 Ramipril Efficacy in Nephropathy (REIN) 연구에서 ramipril의 신 보호 효과가 정상 혈압과 고혈압 환자에서 모두 관찰되었다.5) 특히 하루 단백뇨가 2 gm 이상인 환자에서 그 효과가 뚜렷하였다. AT II 수용체 길항제가 ACE 억제제와 같은 신보호 효과가 있는지는 확실치 않다.

말기 신질환에서는 대부분의 ACE 억제제의 배설 속도가 감소되어 있기 때문에 신 기능 저하시 간으로 배설되는 fosinopril을 제외한 모든 ACE 억제제의 용량을 감량하여야 한다. ACE 억제제 투약 후 약 3개월간 혈압이 감소하면서 사구체 여과율이 일시적으로 감소할 수 있다. 만약 환자의 체액량이 줄지 않았는데 혈청 크레아티닌치가 기저치 보다 l mg/dL 이상 상승하면 수일 후에 혈청 크레아티닌지와 칼륨치를 다시 측정한다. 만약 혈청 크레아티닌지가 지속적으로 상승되어 있으면 신혈관 협착을 의심해야 하며, 양측성 신혈관 협착이나 하나뿐인 신장에 신혈관 협착이 있는 환자에서 신 혈액량을 심하게 감소시킬 수 있는 ACE 억제제나 AT II 수용체 차단제 사용을 중단해야 한다.

칼슘 길항제는 주로 구심성 세동맥을 확장시켜서 사구체내 혈압을 증가시킬 수 있다. 그러나 칼슘길항제에 의해서 전신 혈압이 감소하면 사구체내 혈압 또한 감소하여 신보호 효과를 가질 수 있을 것이다. 비dihydropyridine계 칼슘 길항제는 단백뇨를 감소시킨다고 알려져 있다.6) 그러나 고혈압성 신질환이 있는 아프리카계 미국인을 대상으로 한 AASK 연구에서 amlodipine과 ramipril의 신 보호 효과를 비교하였는데, amlodipine에 비해서 사구체 여과율의 감소, 말기 신질환, 사망 등의 합병증을 예방하는 ramipril의 효과가 우월하였다.4) 칼슘길항제인 nifedipine GITS와 ACE 억제제인 fosinopril을 비교한 연구에서도  fosinopril이 고혈압성 신질환 환자의 신기능 악화 속도를 더 완화시겼다.7) 비록 소규모의 비당뇨성 신질환 환자를 대상으로 한 연구에서 felodipine과 ramipril을 병용 투약하였을 때 혈압 조절이 더 잘 되어서 신기능 악화를 완화시켰다고 하지만8) 만성 신질환 환자에서 강압제로 ACE 억제제가 우선적으로 선택되고 칼슘 길항제는 이차 혹은 삼차 약제로 사용된다.

신부전 환자에서 잘 조절되지 않는 고혈압은 minoxidil에 의해서 효과적으로 조절될 수 있다. Minoxidil은 강력한 혈관 확장제이므로 보상 반응에 의한 심장 자극을 차단하는 베타차단제와 수분 저류를 예방하는 이뇨제를 같이 사용해야 한다.

혈청 크레아티닌치가 2.5 mg/dL 이상인 신부전 환자에서는 thiazide계 이뇨제의 효과가 없기 때문에 loop 이뇨제를 사용해야 한다. Loop 이뇨제 단독 사용으로 효과가 없을 때는 metolazone과 같이 작용 시간이 긴 thiazide 이뇨제와 loop 이뇨제가 병용된 이뇨제가 효과적이다. 칼륨 보존성 이뇨제는 심한 신부전이 있는 환자에서 고칼륨혈증을 유발할 수 있기 때문에 사용하면 안된다. 베타차단제를 복용하는 만성신부전 환자에서는 에피네프린에 의해서 매개되는 세포내 칼륨 전달이 차단되어 고칼륨혈증이 생길 수 있다.

3. 당뇨병성 신증

당뇨병성 신증에서 진행성 사구체 경화의 결과로 사구체가 소실되기 때문에 체액량을 조절할 수 있는 기능에 이상이 생겨서 고혈압이 흔히 동반된다. 당뇨병이 15년 이상된 환자의 50 - 60%에서 고혈압이 관찰된다. 혈압 상승에 의한 사구체 고혈압은 사구체 경화의 진행을 가속화시키며, 고혈압이 조절되면 신 손상의 진행 속도가 완화된다.

당뇨병성 신증의 진행 속도를 감속시키기 위해서 우선적으로 혈당을 조절해야 하며, 고혈압이 있으면 강압제로 혈압을 조절하고 저단백 식이를 해야 한다. 초기 연구에서 이뇨제, 베타차단제, hydralazine 등을 장기간 투약하여 고혈압이 조절되면 당뇨병성 신증 환자의 신기능 저하 속도가 감소한다는 것이 증명되었지만 최근의 연구에는 주로 ACE 억제제와 AT II 수용체 길항제가 사용되었다.

ACE 억제제의 신 보호 효과는 제 1형 당뇨병 환자에서 처음 보고 되었다.9) 이 연구에서 위약에 비해서 captopril은 사망, 투석, 신이식의 필요성을 50% 감소시켰다. 이 후 제 2형 당뇨병에서도 ACE 억제제의 신 보호 효과가 증명되었다.10) 제 2형 당뇨병에서 AT II 수용체 길항제도 신 보호 효과가 있음이 보고되었다. Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)에서 irbesartan은 위약에 비해서 혈청 크레아티닌치의 2배 상승, 말기 신질환의 발생, 사망의 위험을 20% 감소시켰다.11) Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) 연구에서는 losartan이 혈청 크레아티닌치의 2배 상승과 말기 신질환의 발생을 각각 25%와 28% 감소시켰다.12) 따라서 AT II 수용체 길항제도 일차약으로 사용될 수 있지만 ACE 억제제에 비해서 AT II 수용체 길항제가 우월하다는 증거는 없다.

당뇨병성 신증 환자에서 목표 혈압에 도달하기 위해서는 대개 2개 이상의 강압제가 필요하다. 신부전 환자의 체액이 증가하므로 2차약으로 이뇨제를 선택한다. 3차약으로는 베타 차단제를 사용한다. 혈압을 조절하기 위해서 칼슘길항제가 필요할 수 있다. IDNT에서 irbesartan과 amlodipine을 비교하였는데 amlodipine에 비해서 irbesartan의 신 보호 효과가 뚜렷하였고,11) 칼슘 길항제 단독 사용시 신질환의 진행을 완화시킬 수 있는지는 확실치 않다. 그러나 칼슘 길항제를 ACE 억제제와 병용 투약하면 안전하고 효과적이다.

References

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