베타차단제

경북의대 순환기내과

채성철

심부전환자에서 과거에 금기시되던 베타차단제가 이제는 심부전환자에서 증상을 호전시키고, 생존을 연장시키는 중요한 약제가 되어 있다.

1. 이론적 배경

심부전이 발생하면 교감신경활성화를 포함한 neurohumoral activation이 되어 예후에 나쁜 영향을 미치며, 교감신경활성화를 억제하면 증상을 호전시키고, 생존을 증가시킨다는 것이 여러 연구에서 증명되었다.

심부전에서 베타차단제가 이로운 효과를 나타내는 기전으로는 다음과 같은 것들이 있다. 카테콜아민은 심근에 직접적으로 나쁜 영향을 미치고, 유전적인 소인이 있는 경우에는 더욱 그러하다. 카테콜아민에 의한 지속적인 베타수용체의 자극은 베타수용체의 downregulation과 베타수용체의 탈감작을 초래하는데 베타차단제는 이를 억제한다. 베타차단제는 norepinephrine, renin, endothelin 등의 혈관수축작용을 가지는 물질들을 감소시킨다. 베타차단제는 심부전의 발생과정에서 일어나는 심근에서의 염증성 사이토카인의 생산을 억제할 가능성이 있다. 베타차단제는 좌심실의 재형성(remodeling)에 좋은 효과를 미쳐 좌심실의 수축기말 용적과 이완기말 용적을 감소시킨다. 베타차단제는 허혈성심근증에서 심근의 산소소모량을 감소시키고 이완기동안의 심근관류를 증가시켜 동면심근의 기능을 개선시킬 가능성이 있다. 베타차단제로 심근의 기능이 개선되면서 심근의 유전자발현이 정상화된다. 이러한 정상화는 심근의 수축력을 증가시키고, 심실비대를 감소시킬 수 있으나 이것이 임상적인 개선의 원인인지 결과인지는 확실치 않다. 그리고 이러한 혈역학적인 효과 외에도 베타차단제는 심실기외수축을 감소시키고, 급성 심장사의 빈도를 감소시킨다.

2. 증상의 호전 및 운동능력의 향상에 대한 연구

1973년 스웨덴의 Waagstein은 빈맥을 가진 확장성 심근증 환자에서 당시에는 금기시되던 베타차단제인 practolol을 정맥주사한 후에 증상이 호전되는 것을 관찰한 후에 7명의 울혈성 심근증 환자에서 metoprolol을 투여한 보고를 하였다(1). 이들에서 metoprolol을 투여하였을 때 좌심실 구혈율이 증가하고, 임상증상이 호전되었으며, metoprolol을 중지했을 때 임상적으로 악화되었다. 이후 비선택적인 베타차단제이면서 혈관확장작용을 가진 bucindolol, beta-1 선택적 베타차단제인 metoprolol과 bisoprolol, 비선택적 베타차단제이면서 alpha-1 차단작용을 가진 carvedilol을 사용한 여러 연구에서 베타차단제는 좌심실구혈율을 증가시키고, 혈역학적 동태를 개선시켰다.

그리고 규모가 작은 여러 연구에서 베타차단제의 사용은 심부전 환자의 최대운동량을  증가시킴을 보고하였다. 이러한 효과는 확장성 심근증이나 허혈성 심근증 모두에서 볼 수 있었다.

3. 생존의 연장에 대한 연구

심부전환자에서 증상의 개선도 중요하지만 결국에는 생존을 연장시킬 수 있어야 할 것이다. 이러한 효과가 입증된 약제로 전환효소억제제, angiotenin 수용체차단제, aldosterone길항제, 그리고 베타차단제가 있다.

1979년 심부전에서 베타차단제가 생존을 연장시킬 가능성이 제기된 이래(2)로 여러 연구에서 metoprolol, carvedilol, bisoprolol의 효과가 입증되었다(3-6)(표 1). 이들 연구들의 메타분석에서 베타차단제는 1년 사망률을 35% 감소(odds ratio 0.65, 95% CI 0.53-0.80), 2년 사망률을 28% 감소(odds ratio 0.72, 95% CI 0.61-0.84)시켰으며, 심부전에 의한 입원을 36% 감소(odds ratio 0.64, 95% CI 0.53-0.79)시켰다(7-10).

4. 어떤 베타차단제를 사용할 것인가?

Beta-1 선택적 베타차단제인 metoprolol과 비선택적 베타차단제이면서 alpha-1 차단작용을 가진 carvedilol의 좌심실 구혈율의 개선에 미치는 영향에 대한 연구들 또는 이들을 메타분석한 연구에서 carvedilol이 유리할 가능성이 제기되었으나, 심실의 재형성에 대한 효과에는 차이가 없었다(11). 그리고 서방형 metoprolol을 사용한 MERIT연구와 carvedilol을 사용한 COPERNICUS 연구에서 사망율의 상대적인 감소가 약 35%정도로 차이가 없었기 때문에 효과에 대한 약제간의 차이에 대해 의문이 있었다. 최근에 이들을 직접 비교한 COMET 연구결과가 발표되어 carvedilol이 metoprolol보다 사망률의 감소효과가 더 큼을 보여주었다(13).

COMET 연구에서는 2년 동안 심장병으로 적어도 1번 이상 입원한 병력이 있고, 좌심실구혈율이 35% 이하인 NYHA functional class II-IV의 환자 1511명을 대상으로 carvedilol(목표 용량; 25 mg 하루 2번) 또는 metoprolol(목표용량 50 mg 하루 2번)을 투여하여 평균 5년 동안 추적 관찰하였다. Carvedilol을 투여한 군에서 metoprolol을 투여한 군에서 보다 총사망율이 낮았으며(34% 대 40%), 이는 주로 심혈관계사망율의 감소(29% 대 35%)에 기인하였다. 이 연구에서 carvedilol이 metoprolol보다 우수한 것으로 보고 되었으나 두 군 간에 투여된 약제의 용량에 차이가 있고, 이에 따른 베타차단효과의 정도에 차이가 있으며, metoprolol군에서 사용한 metoprolol제제가  MERIT-HF 연구에서 사용한 서방형이 아니라는 문제점이 제기되고 있다.

4. 이완기 심부전과 증상이 없는 심부전 환자에서의 효과

베타차단제는 이완기 심부전에서 심박수를 느리게 하여 이완기 충만과 관상동맥의 혈류량을 증가시키고, 심근의 산소소모량을 감소시키며, 혈압을 감소시켜 좌심비대를 퇴행시키는 등 이로운 효과를 가져 올 수 있다. 그러나 베타차단제의 이완기 심부전에 대한 효과에 대한 임상연구는 없는 실정이다.

심근경색 후에 증상이 없는 심부전환자에서 베타차단제는 생존을 연장시키므로 금기가 없는 한 모든 환자에서 베타차단제를 사용하여야 한다. 그리고 심근경색이 없는 경우 무증상 심부전 환자에서 베타차단제의 효과를 관찰한 연구는 없으나 SOLVD prevention 연구에서 효과가 있을 가능성을 보이므로 ACC/AHA 지침에서는 이들에서도 베타차단제의 사용을 권고하고 있다.

5. 결론

베타차단제는 거의 모든 심부전환자에서 금기가 없는 한 사용되어야 하며, 그 효과는 심부전의 중증도에 관계없이 유효하다. 그리고 대규모 임상연구에서 효과가 증명된 약제를, 효과가 증명된 제제의 형태로, 효과가 증명된 투여 방법으로 투여하여야 할 것이다.

표 1. 심부전에서 베타차단제의 효과를 검증한 대표적인 연구

	Drug	Patients	Number		Follow-up (months)	Number(%) of deaths		P
			Placebo	BB		Placebo	BB
US Carvedilol study	Carvedilol	IHD 48% NYHA II 54%, III 44%	398	696	6.5	31 (7.8)	22 (3.2)	0.0001
COPERNICUS	Carvedilol	IHD 67% LVEF < 25%	1133	1156	10.4	190 (16.7)	130 (11.2)	0.0014
CIBIS II	Bisoprolol	IHD 50% NYHA III 83%; IV 17%	1320	1327	16	228 (17)	156 (12)	<0.0001
MERIT-HF	Metoprolol	IHD 65% NYHA II 41%, III 56%	2001	1990	12	217 (10.8)	145 (7.3)	0.0062

그림 1. COMET trial; metoprolol 사용군보다carvedilol 사용군에서 총사망율이 유의하게 낮았다 (a hazard ratio of 0.83, 95% CI 0.74-0.93, p=0.0017)

참고문헌

1. Waagstein F, Hjalmarson A, Varnauskas E, Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1975;37:1022-36.

2. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, Wallentin I. Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy by beta-receptor blockade. Lancet 1979;2:1374-6.

3. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al for the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334:1349.

4. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insuffiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9-13.

5. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001-7.

6. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Ouleau JL, Tendera M, Castaigne A, Oecker EB, Schultz MK, Demets DL, For the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651-8.

7.  Brophy, JM, Joseph, L, Rouleau, JL. Beta-blockers in congestive heart failure. A Bayesian meta-analysis. Ann Intern Med 2001; 134:550.

8.  Foody, JM, Farrell, MH, Krumholz, HM. beta-Blocker therapy in heart failure: scientific review. JAMA 2002; 287:883.

9.  Sackner-Bernstein, JD, Mancini, DM. Rationale for treatment of patients with chronic heart failure with adrenergic blockade. JAMA 1995; 274:1462.

10.  Bristow, MR. beta-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000; 101:558.

11. Rajput FS, Gnanasekeram H, Satwani S, Davenport JD, Gracely EJ, Gopalan R, Narula J.  Choosing Metoprolol or Carvedilol in Heart Failure (a Pre-COMET Commentary).  AM J Cardiol 2003;92:218-221.

12. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF, Di Lenarda A, Hanrath P, Komajda M, Lubsen J, Lutiger B, Metra M, Remme WJ, Torp-Pedersen C, Scherhag A, Skene A, for the COMET investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or metoprolol european trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7-13.