심부전에서 안지오텐신 수용체 차단제와

알도스테론 길항제의 임상연구결과

한림대학교 의과대학

순환기 내과

유 규형

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안지오텐신 수용체 차단제

만성심부전 환자의 치료에 있어 안지오텐신 수용체 차단제는 bradykinin의 축적에 의한 기침, 맥관 부종과 같은 부작용이 적어 환자의 약물 순응도를 높일 수 있고 chymase와 같은 전환효소를 거치지 않는 대체경로에 의해 생성되는 안지오텐신  II의 작용을 차단할 수 있어 보다 효과적일 것이라는 견해들이 있어왔다.1,2) 안지오텐신  II 수용체는 AT1과 AT2 두 종류가 대표적이며 중 AT1 수용체는 심근의 비후 및 심실 재구도 (remodelling), 심근세포의 고사 (apoptosis)의 촉진 등 안지오텐신  II에 의한 부정적인 효과들과 관련이 있고 AT2 수용체는 AT1 수용체와 반대의 기능을 하는 것으로 밝혀졌다.3) 현재 임상에서 사용되는 losartan을 비롯한 안지오텐신  II 수용체 차단제는 이 중 AT1 수용체만을 차단함으로써 상대적으로 안지오텐신 에 의한 AT2 수용체의 기능이 강화되어 보다 유리하게 작용할 것으로 기대된다. 그러나 이러한 안지오텐신  II 수용체 차단제의 효과가 안지오텐신 전환효소 억제제에 비해 그다지 크지 않을 것이라는 견해들도 있다. 안지오텐신 전환효소 억제제의 긍정적인 효과가 안지오텐신  II의 생성억제만이 관련이 있는 것이 아니며 축적된 bradykinin에 의한 혈관확장성 prostaglndin, nitric oxide 등의 생성과 관련이 있고 반대로 부작용의 발생에 bradykinin의 축적만이 관여하는 것이 아니라 안지오텐신  II의 생성의 억제가 관련이 있다는 결과들을 들고 있다.

최근에는 만성 심부전 환자에서 안지오텐신 수용체 차단제가 기존의 안지오텐신 전환효소 억제제에 비해 더 효과적인가에 대한 검증과 안지오텐신 전환효소 억제제와 안지오텐신 수용체 차단제의 병합치료가 안지오텐신 전환효소 억제제 단독요법에 비해 더 효과적인가에 대해 관심이 모아지고 있다(Table 1). 지금까지 발표된 연구 결과들을 살펴보고 심부전의 치료약물로서 안지오텐신 수용체 차단제의 역활을 검토해보자 한다.

1. 초기의 연구들 (pilot study)

Gottlieb과 Crozier 등은 losartan이 심부전 환자의 혈역학적 지표와 체내의 교감신경계 및 레닌 안지오텐신계에 관련된 지표들을 위약군에 비해 호전시키지만 환자의 운동능력이나 증상에는 크게 차이를 보이지 않는다고 보고한 바가 있다.4,5) RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction) pilot study는 768명의 환자를 candesartan (4, 8 or 16mg/day)투여군과 enalapril (20mg/day)투여군, candesartan (4, 8mg/day)과 enalapril (20mg/day) 복합 투여군으로 나누어 세 군을 비교하였다. pilot study인 관계로 각 군간에 사망률이나 유병률은 end-point에 포함되지 않았고 연구 결과는 enalapril과 candesartan 두 약제의 복합 투여군에서  좌심실 구혈률이 증가하는 경향과 좌심실 크기의 감소, 수축기 및 확장기 혈압의 감소 소견을 보였다. 하지만 세 군간의 증상과 운동능력, 삶의 질은 차이가 없었다.6)

2. ELITE trial

처음 ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly) trial은 본래 65세 이상의 노인 심부전 환자 722명을 대상으로 노인에서 losartan이 안전하게 사용될 수 있는지를 평가하기 위해 계획된 연구였다. 그러나 의외로 losartan 투여군에서의 심부전으로 인한 입원률의 32%감소와 46% (p<0.04)의 사망률의 감소를 나타냈다.7) 신장기능의 저하는 두 군간에 차이가 없었고 부작용의 발현으로 인한 투약의 중단은 captopril 투여군에서 유의하게 많았다. 이 연구의 결과로 안지오텐신  II 수용체 차단제가 심부전의 치료에 있어 안지오텐신 전환효소 억제제보다 더 효과적인가에 대한 의문이 제기되었다.

ELITE-II는 이전의 ELITE 연구가 처음부터 사망률을 비교하고자 계획된 연구가 아니라는 점과 사망환자의 수가 49명으로 사망률을 비교하기에는 적어 이 연구의 결과를 그대로 받아들이기에 무리가 있으므로 처음부터 사망률을 비교하기 위해 계획된 무작위 위약-대조군 연구이다.8) 60세 이상 좌심실 구혈율이 40%미만인 3,152명의 환자를 대상으로 losartan과 captopril을 각각 1,578명과 1,574명의 환자에게 투여하여 중앙값 1.5년의 기간을 추적 관찰하였다. 그러나 기대와 달리 두 군간의 사망률은 차이를 보이지 않았고(p=0.16), 재입원률이나 돌연사의 발생도 차이를 보이지 않았다. 다만 투약을 중단하는 경우가 losartan군에서 유의하게 적었고 기침을 포함한 여하한의 부작용도 losartan군에서 적었다.

3. Val-HeFT trial

Valsartan Heart Failure Trial(Val-HeFT)은 안지오텐신 전환효소 억제제, 베타 차단제 등을 포함하는 기존의 치료에 안지오텐신 수용체 차단제(valsartan)를 추가하는 것이 사망률을 더 개선할 수 있는가를 알아보기 위해 시행된 연구이다.9) 5,010명의 심부전 환자에게 기존의 통상적인 치료를 시행하고 valsartan 160mg을 하루 두 번 투여한 군과 위약군으로 나누어 사망률, 입원률 등을 비교하였다. 일차 종결점인 전체사망률(all cause mortality)은 비교위험도(relative risk) 1.02( 0.88-1.18, p=0.80)으로 두 군간에 차이가 없었다. 하지만 사망과 심부전으로 인한 입원, 소생술을 필요로 했던 심정지, 정맥주사 치료제를 필요로 하는 심부전의 발생 등의 이차 종결점은 비교위험도 0.87(0.77-0.97, p=0.009)로 valsartan을 투여한 군에서 더 낮았다. 안지오텐신 전환효소억제제와 안지오텐신 수용체 차단제인 valsartan을 함께 투여한 환자군에서는 위험도가 감소했다. 그러나 안지오텐신 전환효소 억제제와 베타 차단제를 모두 투여하고 있는 환자에서 valsartan을 추가로 투여한 경우 사망률이 유의하게 증가하였다. 부작용으로 인해 약제를 중단하는 경우는 valsartan을 추가한 군에서 9.9%, 통상적인 치료군에서 7.2%로 두 군 사이에 차이는 없었다.

4. OPTIMAAL trial

OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) trial은 심근경색에 동반하여 심부전이 발생하거나 좌심실 수축기능 부전이 발생한 고 위험군에서 losartan이 captopril과 비교하여 더 우수한 효과를 보이거나 적어도 동등한 효과를 나타내리라는 가설하에 시행되었다.10) 5,477명의 환자를 대상으로 하였고 2,744명은 losartan을 하루 50mg까지, 2,733명은  captopril을 150mg까지 투여하도록 하였다. 연구의 결과 일차 종결점인 전체사망률은 losartan군이 18.2%, captopril군이 16.4%로 losartan군에서 다소 높은 경향을 보였다 (relative risk 1.13: 0.99-1.28, p=0.069). 이차 종결점인 돌연사 또는 심폐소생술이 필요한 심정지의 발생은 losartan군이 8.7%, captopril군이 7.4%에서 발생하였고, 삼차종결점인 심근경색의 재발은 각각 14%, 13,9%로 두 군 간에 차이가 없었다.

5.VALIANT study

Captopril과 같은 안지오텐신 전환 효소억제제는 좌심실 수축 기능 부전이나 심부전 또는 이 두 경우를 함께 경험하는 급성 심근경색 환자에서도 사망률이나 심혈관질환의 이환율을 줄여준다고 밝혀졌으나, 안지오텐신 수용체 차단제의 경우는 아직 알려진 바가 적다. 이중 맹검 시험으로 안지오텐신 수용체 차단제인 Valsartan과 안지오텐신 전환효소 억제제인 Captopril 그리고 이 두 약제의 병용이 환자들의 사망률에 미치는 영향을 비교해 본 연구가 VALIANT (The Valsartan in Acute Myocardial Infarction  Trial)이다.11)

급성심근경색 후 12시간에서 10일 이내의 일반적인 치료를 받고 있는 환자들이 무작위로 선발되었고, 처방에 추가적으로 Valsartan을 투여하거나(4,909명), valsartan과 captopril을 병용투여 (4,885명), 또는 captopril을 투여(4,909명)하였다. 모든 경우에서 사망의 발생을 1차 종결점으로 하였다

평균 24.7개월의 추적조사기간동안 3군간  비교 임상에서 사망률 , 치명적 또는 비치명적인 심혈관계 사고율에 차이가 없었다. 또한 valsartan-captopril 병용 투여군은 약물과 관련하여 가장 높은 이상 반응 발생율을 보였다. 단독투여군에서 저혈압과 신기능 부전은 valsartan 투여군에서 더 빈번히 나타났고, 기침, 홍조, 미각이상은 captopril군에서 더 빈번히 나타났다. Valsartan 은 심근경색 후 심혈관계 사고 발생의 위험율이 높은 환자에서 captopril과 같은 정도의 효과를 보인 것으로 사료된다. 그러나 Valsartan과 captoril의 병용투여는 생존율의 증가 없이 이상반응의 발생율을 증가시켰다.

6. CHARM study

심부전의 치료에 있어 candesartan의 효과를 검증하기 위한 CHARM study(The Canesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Motality and morbidity)은 안지오텐신 전환효소 억제제를 투여하지 못하는 심부전 환자에서 위약군과 효과를 비교하기 위한 CHARM-Alternative trial, 기존의 안지오텐신 전환효소 억제제를 투여중인 환자에서 candesartan의 병용 효과를 알아보기 위한 CHARM-Add trial, 좌심실 구혈율이 40% 이상인 심부전 환자에서 candesartan의 효과를 검증하기 위한 CHAR-Preserved trial로 나뉘어진 대규모 연구로 최근 연구의 결과가 발표되었다.12)  1999년 3월부터 2001년 3월까지 과거 내약성 문제로 안지오텐신 전환효소 억제제를 복용하지 못하는 심부전 증상이 있고 좌심실 구혈률이 40%이하인 환자 2,028명을 대상으로  무작위로 candesartan군(목표용량 1일 32mg)과 위약군으로 나누었다. 심혈관계 사망률과 만성 심부전증에 의한 입원율등 주요 평가항목에서 23%의 감소효과(P=0.0004)가 있었으며 특히 32%의 입원율 감소(P< 0.0001)를 보였다.13)

CHARM Add는 좌심실 구혈률이 40% 이하이면서 안지오텐신 전환효소 억제제로 치료받고 있는 환자 2,548명에게 candesartan (n=1,276, 목표용량 1일 32mg)과 위약 (n=1,272)군으로 무작위로 배정하였다. 시험 시작 환자 중 55%는 베타차단제, 17%는 spironolactone를 병용투여 받고 있었다. candesartan을 추가했을 때 심혈관계 사망과 만성 심부전증으로 인한 입원율이 15% 감소(P=0.011)하였다. Candesartan의 효과는 베타차단제로 치료 받고있는 환자를 포함하여 미리 정의된 모든 하위 그룹에서도 유사하였다.14)

CHARM preserved는 NYHA class II-IV에 속하고 좌심실 구혈률이 40% 이상인 환자로 3,023명의 환자를 모집하여 candesartan군(n=1,514, 1일 1회 32mg)과 위약군(n=1,509)으로 무작위 배정하였다.  심혈관계 질환에 의한 사망률은 두군 사이에 차이가 없었으나, 1회 이상 만성 심부전증으로 입원한 환자는 candesartan군에서 위약군보다 더 적게 나타났다.15)

위 논문들은 candesartan의 심부전증에서의 효과를 체계적으로 증명하였다. 이전의 Val-HeFT 연구에서는 기존의 치료를 받고 있는 환자들에게 valsartan을 추가하였을 때의 효과를 위약과 비교하였으나, 본 연구에서는 candesartan의 심부전증에서의 단독 효과를 보기 위해  약물을 추가한 연구 디자인이 다른 연구와 구별되는 점이다. 즉 안지오텐신 전환효소 억제제에 candesartan 추가와 위약 추가를 비교함으로써 심부전증에서 candesartan의 효과를 확실하게 비교할 수 있게 하였다. 또한 좌심실 기능이 거의 정상으로 유지되는 심부전증 환자에서 candesartan의 효과를 위약과 비교한 점도 색다른 점이다. Val HeFT에서 안지오텐신 전환효소 억제제, valsartan, 베타차단제의 병용 투여군이 더 나쁜 결과를 보였지만, CHARM 연구에서는 안지오텐신 전환효소 억제제, candesartan, 베타차단제의 병용투여군이 오히려 더 좋은 결과를 보인 것도 다른 점이다.

이 결과는 안지오텐신 전환효소 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 베타차단제의 3가지 병용은 피하는 것이 좋겠다는 Val-HeFT의 연구결과와 달라 향후 심부전증 치료 방향을 바꾸는 계기가 될 것으로 생각된다.

결국 위의 연구결과를 종합해보면 심부전환자에서 급성 심근경색증으로 생긴 심부전환자를 포함하여 안지오텐신 전환효소 억제제를 먼저투여하고, 이약제의 부작용이 발생했을 때 안지오텐신 수용체 차단제를 대신 사용하는 것이 좋을 것으로 사료된다. 기존의 안지오텐신 전환효소 억제제를 투여하고 있는 환자에게서 안지오텐신 수용체 차단제를 추가하는 문제는 신중을 기해야 할 것으로 생각되고 향후 더 많은 검토가 필요할 것으로 사료된다. 좌심실기능이 유지된 심부전환자에게서 안지오텐신 수용체 차단제사용으로 입원율을 개선시킬 가능성을 보인 점도 향후 심부전 치료에 중요한 변화를 기대된다. 또한  같은 안지오텐신 수용체 차단제도 종류에 따라 다른 효과가 있는 지를 향후 확인해야 할 점으로 생각된다.

알도스테론 길항제

알도스테론 길항제인 spironolactone은 이전에 주로 이뇨제의 역할로써 심부전이나 고혈압 환자의 치료에 사용되어왔고, 안지오텐신 전환효소 억제제가 널리 사용되기 시작한 이후로는 혈중 포타슘 농도를 상승 시킬 가능성이 높아 사용이 점차 줄어들고 있다. 그러나 알도스테론은 직접 심근조직내 섬유아 세포의 성장과 콜라겐의 생성을 촉진하여 심실의 재구도 및 심실기능 장애와 관련이 있고 혈관의 수축 및 혈압의 상승 등과 관련하여 심부전의 진행과 밀접한 관련이 있음이 알려져다. 한편, 안지오텐신 전환효소 억제제나 안지오텐신 II 수용체 차단제는 소위 알도스테론 “escape"에 의해 레닌- 안지오텐신- 알도스테론계를 지속적으로 억제할 수 없는 것으로 알려졌으며 알도스테론 ”escape"란 안지오텐신 전환효소나 안지오텐신II 외의 corticotropin, atrial natriuretic peptide, vasopressine, 혈중 포타시움 등의 자극에 의해 혈관 내피세포 등에서 알도스테론의 생성이 유지되는 것을 말한다. 이는 안지오텐신 전화효소 억제제 등의 사용에도 불구하고 많은 울혈성 심부전 환자의 심부전이 진행하고 결국 사망하게 되는 것과 관련이 있을 것으로 생각되었다.

1)RALE study

Randomized Aldactone Evaluatio Study group(RALE)의 초기 연구에서는 NYHA class II에서 IV에 해당하는 214명의 심부전 환자에서 하루 12.5mg의 spironolactone 만으로도 혈중 N-terminal pro-atrial natriuretic factor가 감소하였고 혈중 레닌의 농도가 뇨중 알도스테론의 배설이 증가함을 보여 소량으로도 유의한 약리작용을 나타냄을 보였다. 최근에 보고된 RALES Mortality Trial(RALES III)은1.663명의 중증의 심부전환자를 대상으로 기존의 치료에 spironolactone을 추가하여 위약군과 비교하였다. 추적도중 spironolactone 투여군에서 전체 사망률은 29%, 순환기계 원인에 의한 사망은 31%, 심부전의 악화에 의한 입원은 36%의 감소를 보여 연구를 조기에 중단하였다.16) Spironolactone 투여에 따른 부작용은 여성 유방화가 9%에서 나타나 위약군과 차이를 보였을 뿐 심한 고칼륨혈증 2% 이내로 차이가 없었고 투여를 중단한 경우 역시 위약군은 4% 투여군은 7%로 차이가 없었다. 이 연구의 결과로 NTHA class IV에 해당하는 중증의 심부전환자에서 기존의 치료와 더불어 이뇨제효과가 아닌  알도스테론 길항제로서 spironolactone의 투여가 필요하겠다. 증상이 경미한 심부전 환자에서 spironolactone에 의한 증상이 호전이나 사망률의 감소에 대해서는 연구가 더 이루어져야 할 것으로 생각된다. 비교적 안전하게 사용할 수 있는 약제이긴 하지만 하루 50mg 이상을 투여하는 경우에는 고칼륨혈증에 대한 주의가 필요하다.

2)EPHESUS study

알도스테론을 차단하면 중증 심부전 환자의 사망률과 이환율을 줄일 수 있다. 좌심실 기능부전과 심부전을 동반한 급성 심근경색 환자에서 이환율과 사망률에 대한 선택적 알도스테론 차단제인 eplerenone의 효과를 평가하기 위하여 이중 맹검, 위약대조 연구를 실시하였다(EPHESUS, EPlerenone's neutoHormonal Efficacy and SUrvival Study).17)

환자에게 무작위로 eplerenone(초기 용량 1일 25mg, 최대 1일 50mg까지 용량 적정: 3,313명)또는 위약 (3,319명)을 투여하였다. eplerenone군에서 17%의 사망률 감소효과를 보였다(P=0.005). 중증 고칼륨혈증의 비율은 eplerenone군에서 5.5%로 위약군의 3,9%에 비하여 빈번하였다(P=0.002). 좌심실 기능부전과 심부전이 동반된 급성 심근경색환자에서 최적의 내과적 치료와 더불어 eplerenone의 추가투여로 사망률과 이환율을 감소시켰다.

심부전에서 레닌-안지오텐신-알도스테론계의 활성화를 억제하면 사망률을 감소시키고, 심부전의 진행을 억제시킨다고 밝혀졌다. 알도스테론을 억제시킬 수 있는 약물은 현재로는 spironolactone (Aldactone)뿐이다. RALES의 연구보고에서 spironolactone 투여로 중증 심부전증으로 인한 사망률을 25-30% 정도 감소시킬 수 있고 심부전증 진행억제 효과가 있었다. 그러나 spironolactone은 남성호르몬(androgen) 수용체도 억제하는 효과가 있어 여성형 유방이 10%정도에서 나타난다. Eplerenone은 남성호르몬 수용체에 대한 효과를 최소화시킨 알도스테론 수용체 차단제이다. EPHESUS 로 급성 심근경색증 후 심부전에서 eplerenone를 투여하여 사망율과 유병율을 감소시켰다.

위의 임상결과를 종합해보면 중증 심부전 환자에서는 이뇨제 효과가 아닌 알도스테론 길항제로서 소량의 spironolactone(aldactone)의 투여가 생존율을 개선시킬 수 잇을 것으로 사료된다.

Table 1. Large-scaled randomized controlled studies for evaluation of efficacy of AT1 blocker in heart failure

Question	Trial
Is an AT1 blocker more efficacious than an ACE inhibitor ?	ELITE II
Is an AT1 blocker and ACE inhibitor combination more efficacious than ACE inhibitor alone?	Val-HeFT CHARM-Add
Is an AT1 blocker more efficacious than placebo in patients intolerant of ACE inhibitor ?	CHARM-Alternative
Is an AT1 blocker of benefit in CHF with preserved LV systolic function?	CHARM-Preserved
Is an AT1 blocker more efficacious than an ACE inhibitor in post-myocardial patients with heart failure or LV dysfunction ?	OPTIMAAL VALIANT

AT; angiotensin receptor, ACE ; angiotensin converting enzyme

CHF; congestive heart failure, LV; left ventricular

References

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12)Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson EL, et al. CHARM investigators and committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM overall program. Lancet 2003;362:759-66

13)Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. ; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative Trial. Lancet 2003; 362:772-6

14)McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al. ; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362:767-71

15)Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, et al. CHARM investigators and committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362: 777-81

16)The RALES Investigators. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure (the Randomized Aldactone Evaluation Study. Am J Cardiol. 1996;78:902-7.

17)Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al. ; Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplereneone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348:1309-21