콩팥 합병증을 가진 당뇨병 고혈압 환자의 일차 선택 약제는?

- TELMISARTAN [수용체 차단제] 와 ENALAPRIL [전환효소 억제제]를

비교 분석한 DETAIL 연구의 해설 -

서울의대 내과 / 서울대학교병원 심혈관센터

김효수

[1] 起: 당뇨병과 고혈압은 만성腎부전의 가장 흔한 원인이다.

미국의1994~1999 사이 5년 동안의 통계에 의하면, 투석을 받는 만성 신부전환자의 40%는 제2형 당뇨병에 의한 것이라고 한다. 더욱 심각한 것은 2010년까지 당뇨병에 의한 신부전 환자의 수가 현재의 2배로 증가한다는 것이다. 즉 당뇨병과 고혈압은 만성신부전을 일으키는 가장 중요한 선생 질환인 것이다. 역으로, 당뇨병성 신증이 있는 당뇨병환자는 그 예후가 나쁘며, 초기 신증을 시사하는 미세단백뇨라 할지라도 당뇨병 환자의 사망률을 예측하는 지표로 인정되고 있다.

[2] 承 : 腎症을 가진 당뇨병 고혈압 환자의 일차 선택 약제는 레닌안지오텐신계 차단제이다.

현재 미국의 치료지침에 의하면, 당뇨병성 신증을 가진 고혈압 환자를 위해서는, 전환효소 억제제나 안지오텐신수용체 차단제를 우선적으로 사용해야 한다. 이러한 지침은 2001년도 이후에 발표된 전환효소 억제제를 이용한 임상연구들의 메타분석 결과와, 2000년도에 나온 안지오텐신수용체 차단제를 이용한 대규모 임상연구의 결과가 뒷받침해주고 있다. 단, 두 약제 중에서 어느 것이 우월한지에 대해서는 확실한 근거가 없었다. 그러나 지난 달 2004년 11월호 NEJM에 안지오텐신수용체 차단제인 텔미사탄과 전환효소 억제제인 에날라프릴을 비교한 대규모 임상연구인 DETAIL Study 결과가 발표되었다.[Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril. NEJM 2004;351;1952-61.] 이에 본 란에서는 신증을 가진 당뇨병 고혈압 환자들의 일차 선택 약제로서 인정받는 두 약제의 효과를 비교 분석하고자 한다.

1. 신증을 가진 당뇨병 고혈압 환자에게 전환효소 억제제가 효과적이라는 근거.

전환효소 억제제가 당뇨병 환자에게 좋다는 인식은 이미 여러 소규모 임상연구의 결과로 광범위하게 퍼져 있었으나, 2001년도에 발표된 메타분석 결과로 확인되었다. 즉, 전환효소 억제제는 당뇨병에 의하지 않은 신장질환 고혈압 환자 뿐만 아니라, 당뇨병 신증을 가진 고혈압 환자에서 콩팥 기능이 악화되는 것을 예방한다고 분석 결과가 나온 것이다.[Ann Int Med 2001;134;370-9 / Ann Int Med. 2001;135;73-87] 메타분석 결과뿐 만 아니라, 단일 대규모 임상연구에서도 동일한 결과가 확인되었다. 즉, HOPE Study의 substudy인 MICRO-HOPE 연구에서도 라미프릴은 대조군에 비해서 미세단백뇨를 가진 당뇨병 고혈압 환자에서 단백뇨가 악화되는 것을 예방하였던 것이다.[Heart Outcome Prevention Evaluation & MICRO-HOPE. Lancet 2000;355;253-9]

플라세보와의 비교가 아닌, 다른 고혈압 치료제와의 비교 분석 결과도 2개월전 NEJM에 발표되었는데, 이태리에서 수행된 BENEDICT 연구가 바로 그 것이다.[Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial. NEJM 2004;351;1941-51.]  이 연구에서는 정상 신기능을 가진 1000 여명의 당뇨병 고혈압 환자에게 전환효소 억제제인 trandolapril 과  칼슘차단제인 verapamil을 3년간 투여하여 미세단백뇨의 발생율을 비교하였다.

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BENEDICT 연구결과	3 년동안 치료한 후의 미세단백뇨 발생율

1군. trandolapril + verapamil	5.7%

2군. tandolapril alone	6.0%

3군. verapamil alone	11.9%

4군. placebo	10.0%

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이 연구 결과에 따르면, 전환효소 억제제는 칼슘차단제보다 당뇨병 고혈압 환자의 신증 합병증 발현을 예방하는 효과가 더 좋다고 생각할 수 있다.

2. 신증을 가진 당뇨병 고혈압 환자에게 안지오텐신수용체 차단제가 효과적이라는 근거.

당뇨병성 신증 고혈압 환자를 대상으로 안지오텐신수용체 차단제를 투여하여 그 효과를 분석한 대규모 연구 결과는 2001년도에 집중적으로 발표되었다. 즉 IRMA2, IDNT, RENAAL 연구 결과가 앞뒤로 나란히 NEJM에 발표되었던 것이다.[NEJM 2001;345;870-8 / 345;851-60 / 345;861-9] 세 가지 연구 결과의 메시지를 요약한다면, 안지오텐신수용체 차단제는 미세단백뇨 혹은 본격단백뇨를 보이는 당뇨병 고혈압 환자에서 위약이나 칼슘차단제에 비해서, 신기능 악화를 유의하게 예방한다는 것이다. 신증이 당뇨병 환자의 중요한 예후 인자라는 것을 고려한다면, 안지오텐신수용체 차단제는 사망률까지도 줄일 것으로 예상할 수 있으나, 사망률을 줄이지는 못하였는데, 이는 아마도 대상 환자의 수나 관찰 기간이 모자라는데 기인할 것으로 생각하며, 안지오텐신수용체 차단제에 의한 사망률 감소 효과는 이정도 규모의 연구로는 얻을 수 없는 정도라고 추측할 수 있다.

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IRMA2 study

연구 규모	; N= 590 for 2 years

연구 대상	; NIDDM + microalbuminuria(20-200 ug/min) + Cr<1.5

연구 결과	;	당뇨병성 신증 발현율 (단백뇨>200 ug/min)

-어베사탄 300mg 투여군	5.2%*

-어베사탄 150mg 투여군	9.7%*

-위약 군	14.9%

IDNT study

연구 규모	; N= 1715 for 2.6 years

연구 대상	; NIDDM + macoalbuminuria(>900 mg/d) + Cr<3 mg/dl

연구 결과	;	2배이상 Cr치 상승.	신부전.	사망.

-어베사탄 300mg군	16.9%*	14.2%*	15.0%

-암로디핀 10mg 군	25.4%	18.3%	14.6%

-위약 군	23.7%	17.8%	16.3%

RENAAL study

연구 규모	; N= 1513 for 3.4 years

연구 대상	; NIDDM + macoalbuminuria(>500 mg/d) + Cr<3 mg/dl

연구 결과	;	2배이상 Cr치 상승.	신부전.	사망.

-로사탄 50-100mg군	21.6%*	19.6%*	21.0%

-위약 군	26.0%	25.5%	20.3%

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* 표시는 위약에 비해서 효과가 유의하게 있음을 나타냄.

안지오텐신수용체 차단제를 이용한 이러한 대규모 연구는 일찍이 전환효소 억제제에서는 볼 수 없는 것이었는데, 그 이유로서는 전환효소 억제제는 특허권이 만료된 반면에, 안지오텐신 수용체 차단제는 최근에 개발되어 특허권을 유지할 수 있는 품목이었기에 제약회사에서 많은 돈을 투입할 가치가 있었기 때문이다.

[3] 轉 : 腎症을 가진 당뇨병 고혈압 환자의 일차 선택 약제 중 전환효소 억제제와 안지오텐신수용체 차단제의 優劣은 ?

당뇨병성 신증 고혈압 환자에서 두 약제간의 우열을 비교한 연구는 없었다. 2000년도 단기간의 임상연구 결과가 발표된 적이 있는데, 로사탄과 에날라프릴 사이에 차이가 없다는 것이었다.[Kidney Int 2000;58;762-9.] 그러나 대규모-장기간 관찰한 연구가 없어서 두 약제간의 우열을 가릴 수가 없었는데, 2개월 전 NEJM에 DETAIL 연구 결과가 발표되면서 두 약제 간에 차이가 없음이 드러나게 되었다.[Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril. NEJM 2004;351;1952-61.]

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DETAIL 연구결과

연구 규모	; N= 250 for 5 years

연구 대상	; NIDDM + Cr<1.6 mg/dl + macroalbuminuria (80%의 환자)

연구 결과	;   GFR감소량(ml/min/1.73m2)  Cr치 상승양.  5년간 단백뇨 증가율.

-텔미사탄 80mg	17.9	0.1mg/dl	1.03배

-에날라프릴 20mg	14.9	0.1mg/dl	0.99배

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즉, 당뇨병 신증 고혈압 환자에서 세월이 감에 따라 신여과율이 감소하고, 크레아티닌치가 상승하며, 단백뇨가 증가하는 경과를, 두 약제가 비슷한 정도로 예방한다는 것이다.

이러한 DETAIL연구는 다음과 같은 중요한 의미를 가지고 있다. 즉, [1] 당뇨병성 신증 고혈압 환자에서 전환효소 억제제와 안지오텐신 수용체 차단제의 효과를 비교 분석하여 두 약제 간에 차이가 없음을 증명한 최초의 대규모-장기간 연구이고, [2] 여태까지 발표된 유사한 연구와 비교하여 5년이라는 최장 기간동안 경과를 관찰하였으며, [3] 신기능의 평가를, 단백뇨나 혈중 크레아티닌치가 아닌, GFR로 분석한 최초의 연구라는 것이다. 단 관찰기간이 길고 대상 환자들이 중환이기에 부작용에 의한 탈락율이 30%에 달한 점이 옥에 티라고 할 수 있겠다.

전환효소 억제제와 안지오텐신 수용체 차단제 사이에 우열이 없는 것으로 증명된 경우로서는, DETAIL 연구에서와 같이 당뇨병성 신증 고혈압 환자이외에도 심부전 혹은 심근경색증 환자의 경우이다. 즉, ELITE-2 연구에서는 심부전환자에서 로사탄과 캎토프릴 사이에 치료 효과가 비슷하였고 [Lancet 2000;355;1582-7], OPTIMAAL 연구에서는 급성 심근경색증 환자에서 로사탄과 캎토프릴의 치료 효과가 비슷하였으며 [Lancet 2002;360;752-60], VALIANT 연구에서는 심부전을 동반한 급성 심근경색증 환자에서 발사탄과 캎토프릴 사이에 치료 효과가 비슷하였다 [NEJM 2004;350-203].

[4] 結 : 腎症을 가진 당뇨병 고혈압 환자의 ‘단계별’ 1차 약제 선택의 근거는?

당뇨병성 신증은 단백뇨와 혈중 크레아티닌 치에 따라서 다음의 4단계로 나눌 수 있다. [NEJM 2004;351;1934-5]

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[1] 정상 신기능 단계	: 단백뇨 < 20ug/min, Cr < 1.2mg/dl

[2] Microalbuminuria 단계	: 단백뇨 (20 - 200 ug/min), Cr < 1.2

[3] Macroalbuminuria 단계	: 단백뇨 > 200 ug/min or > 500mg/d, Cr < 1.5

[4] 신부전 단계	: Cr > 1.5

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각 단계별로 전환효소 억제제 혹은 안지오텐신 수용체 차단제를 처방한다면 다음과 같으며, 괄호 안에 표시한 연구가 그 근거가 된다.

[1] 정상 신기능 당뇨병 고혈압 환자에서 미세단백뇨 발현을 예방하는 효과가 검증된 약물은 전환효소 억제제이다 (BENEDICT 연구).

[2] 미세 단백뇨를 가진 당뇨병 고혈압 환자에게는 전환효소 억제제도 좋고 (MICRO-HOPE연구), 안지오텐신 수용체 차단제도 좋다 (IRMA2, DETAIL연구).

[3] 본격 단백뇨를 가진 당뇨병 고혈압 환자에게는 안지오텐신 수용체 차단제의 효과가 확인되었다 (DETAIL, IDNT, RENAAL 연구).

이와 같이 각 단계별 당뇨병 신증에서 그 효과가 증명된 양상은 두 약제 간에 약간의 차이가 있지만, 당뇨병 고혈압 환자에게는 안지오텐신 수용체 차단제나 전환효소 억제제 중 어느 쪽을 선택해도 무방하다는 것이 필자의 생각이다. 보다 중요한 약제 선택 요인으로서는 환자가 느끼는 부작용이나 약값이 아닐 까 생각한다.