연구요약

PARALLAX 연구¹⁾는 heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) 및 heart failure with mid-range ejection fraction (HFmrEF) (left ventricular ejection fraction [LVEF] >40%)에서 sacubitril/valsartan의 효과를 보기 위해서 진행된 연구이다. 총 2,572명의 환자가 등록되었으며, 평균 나이는 73세였고, 51%가 여성이었으며, 평균 LVEF는 56%였다. 환자는 sacubitril/valsartan을 처방받은 그룹과 개별적인 심부전 치료를 시행 받는 그룹(individualized medical therapy, IMT)으로 무작위 배정하여 24개월을 추적 관찰하였다. IMT 그룹에는 angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor (45%)또는 angiotensin receptor blocker (ARB) (46%)을 복용했거나, 아예 이 두가지 약제를 모두 복용하지 않은(= placebo therapy) (13%) 환자들이 포함되었다. 연구의 1차종결점은 12주째 NT-proBNP의 변화와 24주째 6-min walking distance의 변화이다. 전체 환자들을 대상으로 분석해 보면, sacubitril/valsartan을 처방받은 환자군에서 12주째 NT-proBNP의 혈중 농도가 IMT를 시행한 환자군보다 16.4% 더 감소하였다(p<0.0001). 하지만, 24주째 6-min walking distance는 sacubitril/valsartan 군에서 9.7 m 개선되었고, IMT 군에서 12.2 m 개선되었으나, 양군 차이는 없었다(p>0.05) (그림 1).

그림 1. PARALLAX 연구에서 1차 연구 종결점 결과로 보여준 NT-proBNP 및 6-min walking distance의 변화

Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) clinical summary score로 평가한 삶의 질 개선 정도는 연구 4주째 sacubitril/valsartan 군에서 더 높았으나, 24주째는 IMT 군과 별 차이가 없었다. NYHA 기능분류 증상도 24주째 양군 간에 차이가 없었다. 부작용 면에서는 양군 간에 큰 차이가 없었으나, 심부전으로 인한 입원률 및 사망률은 sacubitril/valsartan 군에서 50% 더 낮았다(그림 2). 24주째 신기능 감소 정도도 IMT 군에 비해서 sacubitril/valsartan 군에서 더 낮았다.

그림 2. Sacubitril/valsartan 사용과 심부전으로 인한 입원 및 심부전으로 인한 입원 또는 사망 발생률

임상적 함의

1년전 결과가 발표되었던 HFpEF (LVEF ≥45%) 환자들을 대상으로 한 PARAGON-HF 연구²⁾에서 sacubitril/valsartan이 valsartan과 비교하여 심혈관계 사망 및 심부전으로 인한 입원을 13% 가량 줄였지만, 근소한 차이로 통계적 유의성은 확보하지 못하였다(p=0.058). 하지만, 하위 그룹 분석에서 sacubitril/valsartan이 여성과 LVEF가 약간 감소한 환자(LVEF <57%)에서는 예후를 개선시킬 수 있다는 가능성을 제시하였다. 이에 대해서 HFpEF의 마땅한 치료제가 없는 만큼 환자들을 세분화하여 조금이라도 sacubitril/valsartan의 혜택을 볼 수 있는 그룹을 찾는 것이 필요하다는 주장이 제기 되었다. PARALLAX 연구에서는 LVEF가 약간 감소한 HFmrEF 환자들도 포함하여 연구를 디자인하였다. 비교군으로 특정 약제 대신 IMT로 설정하였고, 1차 연구 종결점도 임상사건 발생이 아닌 NT-proBNP 와 6-min walking distance의 변화로 정의하였다. 결과적으로 sacubitril/valsartan이 IMT에 비해서 운동 능력을 개선시키지 못하였지만, 심부전 환자의 장기 예후와 밀접한 연관이 있는 NT-proBNP 농도를 유의하게 낮추었다. PARAGON-HF에서는 연구의 1차 종결점을 만족시키지 못하였지만, PARALLAX 연구에서는 1차 연구 종결점 2가지 중에 한 가지를 만족시키는 결과를 얻은 것이다. 또한, sacubitril/valsartan이 심부전으로 인한 입원률 및 사망률 낮추고 신기능 악화를 지연시켜주었다는 점에서 PARALLAX 연구 결과는 PARAGON-HF 연구 결과와 일맥 상통한다. PARAGON-HF 연구에서도 sacubitril/valsartan이 valsartan 대비 환자들의 심부전으로 인한 입원률을 줄여 주었고, 호흡곤란을 개선시켰으며, 신기능 저하 속도를 늦추었다. PARALLAX 연구 결과는 PARAGON-HF 연구 결과와 더불어 아직까지 효과적인 치료제가 없는 HFpEF 환자에게 새로운 치료제로서 sacubitril/valsartan의 가능성을 제시했다는 점에서 상당히 고무적이라 할 수 있다.
HFpEF는 HFrEF와 비슷하게 높은 유병률과 불량한 예후를 가지고 있지만,³⁾ 위험인자 조절 이외에 장기 예후를 개선시키는 효과적인 약제는 아직까지 알려진 바가 없다. HFrEF에서 예후 개선 효과를 보였던 ACE inhibitor, ARB, 베타차단제, mineralocorticoid 등이 HFpEF에서는 효과가 없었는데, HFpEF는 심근허혈, 심근섬유증, 염증반응 및 혈관 경직도의 증가 등 발생에 있어 그 병태 생리가 다중적이며 이질적인 환자들로 구성되어 단일약제의 효과를 입증하기 어렵기 때문이라고 생각되어 진다. HFrEF 환자들을 대상으로 enalapril 대비 sacubitril/valsartan의 심혈관 예후 개선 효과를 보여준 PARADIGM-HF 연구⁴⁾와는 달리 PARAGON-HF 연구에서는 sacubitril/valsartan이 valsartan 대비 연구의 1차 종결점인 심부전 입원과 심장 사망의 위험성을 낮추지 못하였고, PARALLAX 연구에서도 sacubitril/valsartan이 IMT와 비교하여 운동 능력 개선 효과는 보여주지 못하였다. 이러한 연구 결과들은 HFpEF 환자의 예후를 개선시켜주는 치료제 개발의 어려움을 한 번 더 상기시켜주는 예들이라고 하겠다.
PARALLAX 연구에서 보여준 NT-proBNP 감소 소견만을 바탕으로 HFpEF 환자에게 sacubitril/valsartan을 적극 사용하기는 다소 어려운 면이 있을 것이다. 하지만, HFpEF 환자의 치료에 다른 뚜렷한 대안이 없는 현 상황에서, PARAGON-HF와 PARALLAX 연구들에서 일관되게 보여주었던 심부전 입원률 감소, 신기능 보호 등의 효과만으로도 sacubitril/valsartan이 HFpEF 환자 치료제로서 그 정당성을 가지기에는 충분해 보인다.

참고문헌

1) ESC Congress 2020, Sophia Antipolis, France, 30 Aug 2020
Abstract title: Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition Compared with Individualized Medical Therapy for Comorbidities in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: The PARALLAX Trial.
2) Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381:1609–1620.
3) Owan TE, Hodge DO, Herges RM, et al. Trends in prevalence and outcomes of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355:251-259.
4) McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.