연구배경

약물용출성 스텐트 시술 후 6-12개월의 이중항혈소판제제를 사용할 것이 권장된다. 하지만, 복잡하지 않은 관상동맥병변을 가진 협심증 환자에서 약물용출성 스텐트를 시술 후에도 여전히 6-12개월 동안 이중항혈소판제제를 유지하는 것이 적절한지는 잘 알려져 있지 않다. 이 연구는 이런 병변에서 최대한 짧은 기간동안 이중항혈소판제제를 유지한 후 아스피린을 단독치료 하는 전략의 효율성과 안정성을 알아보고자 한다.

연구디자인

이 연구는 협심증으로 관상동맥중재시술을 받은 3,020명의 환자를 1개월 이중항혈소판제제 치료 (n=1,507) 또는 6-12개월 이중항혈소판제제 치료 (n=1,513)로 무작위 할당하였다. 1개월 이중항혈소판제제 치료군은 polymer-free 약물용출성 스텐트인 BioFreedom 스텐트를 시술 받았고, 6-12개월 이중항혈소판제제 치료군은 Biomatrix 또는 Ultimaster 스텐트를 시술 받았다. 급성심근경색증, 복잡병변 (대동맥-개구부 병변, 좌주간부, 만성완전폐색, 관상동맥우회로술 병변, 혈전성 병변, 심한 석회화 및 굴곡병변), 심장쇼크 또는 심폐소생술을 받은 환자는 대상에서 제외되었다. 일차 종말점은 심장사망, 심근경색증, 표적혈관재시술, 뇌졸중, 주요출혈로 정의하였다.

주요결과

2015년 12월부터 2019년 9월까지 한국의 23개 센터 3,020명의 환자가 무작위 할당되어 비열등성 분석을 시행하였다. 주요심장사건은 12개월 추적관찰기간 동안 1개월 이중항혈소판제제 치료군에서 5.9%로 6-12개월 이중항혈소판제제 치료군의 6.5%에 비해 비열등하였다 (P < 0.001 for noninferiority; hazard ratio [HR], 0.90; 95% confidence interval [CI], 0.68 to 1.20; P = 0.475 for superiority). 1개월 landmark analysis에도 양군사이에 유의한 차이는 없었다 (p < 0.001 for non-inferiority; HR 0.91 (95% CI=0.66 – 1.26; p=0.571 for superiority). 이차종말점인 사망, 스텐트혈전증, 주요출혈사건도 차이가 없었다 (표).

	1-month DAPT (N=1507)	6-12 months DAPT (n=1513)	HR (95% CI)	P value
Primary endpoint: Composite of cardiac death, nonfatal myocardial infarction, Target-vessel revascularization, stroke, or major bleeding	88 (5.9%)	98 (6.5%)	0.90 (0.68 – 1.20)	0.475
Secondary endpoints: All-cause death Cardiac death Nonfatal myocardial infarction Target-vessel revascularization Stent thrombosis Definite Probable Stoke Ischemic Hemorrhagic Major bleeding	13 (0.9%) 6 (0.4%) 17 (1.1%) 41 (2.8%) 11 (0.7%) 7 4 13 (0.9%) 9 4 26 (1.7%)	20 (1.3%) 10 (0.7%) 22 (1.5%) 39 (2.6%) 12 (0.8%) 6 6 16 (1.1%) 5 11 38 (2.5%)	0.65 (0.32 – 1.31) 0.60 (0.22 – 1.66) 0.78 (0.41 – 1.46) 1.05 (0.68 – 1.63) 0.90 (0.41 – 2.09) 0.81 (0.39 – 1.69) 0.69 (0.42 – 1.13)	0.225 0.321 0.426 0.814 0.842 0.581 0.136

Table. Primary and Secondary Endpoints in One-Month DAPT

임상적 함의

One-Month DAPT연구는 지금까지의 이중항혈소판제제의 치료전략과 관련된 연구와 다른 몇 가지 중요한 의미를 가진다.

첫째, 이 연구는 2세대 약물용출성 스텐트 시술 후 짧게 이중항혈소판제제를 유지하는 전략과 가능하면 길게 이중항혈소판제제를 유지하는 전략을 비교한 연구 중 가장 짧은 한달간 이중항혈소판제제를 유지한 연구이다. 기존 연구 중 OPTIMIZE, RESET, REDUCE연구는 3달간 이중항혈소판제제를 유지한 후 아스피린 단독치료를 하도록 설계된 연구였다.
둘째, 이 연구는 비교적 복잡하지 않은 병변을 가진 안정형 또는 불안정 협심증 환자에서 아스피린 단독치료의 효율성과 안정성을 규명한 최초의 연구라고 할 수 있다. 최근에 시행된 대부분의 이중항혈소판제제 관련 연구들은 급성관동맥증후군을 대상으로 강력한 항혈소판제를 조기에 단독치료 하거나 용량을 낮추는데 초점을 맞춘 연구였다. 이들 연구에서 아스피린은 가장 먼저 제외되는 약제였다. TWILIGHT, SMART-CHOICE, GLOBAL-LEADERS, STOP-DAPT2, TICO연구는 클로피도그렐 단독치료를 기반으로 짧게 이중항혈소판제제를 유지하는 연구로 이 연구와 차이가 있다.
셋째, 이 연구는 요인설계 (factorial design) 없이 서로 다른 스텐트에서 서로 다른 항혈소판제제의 전략을 동시에 시험해 본 연구이다. 따라서, 동일한 스텐트로 서로 다른 기간동안 이중항혈소판제제 유지하였을 때 효율성과 안정성은 어떻게 될지는 해석에 주의를 요한다. 따라서, 동일한 스텐트에서 서로 다른 항혈소판제제 병합요법 전략에 대한 추가적인 연구가 필요하다.
넷째, 이 연구에 사용된 스텐트의 종류는 총 3가지이다. 대부분의 환자에서 Polymer free BioFreedom 스텐트 (실험군)와 BioMatrix 스텐트 (대조군의 2/3)가 사용되었는데 스텐트의 두께가 각각 112um와 120um로 두꺼웠다. 같이 사용된 Ultimaster 스텐트는 두께가 80um로 얇은 스텐트이지만 대조군의 1/3에서만 사용되었다. 따라서, 이 연구는 현재 사용되는 스텐트 중 비교적 두께가 두꺼운 스텐트를 대상으로 한 연구라고 할 수 있다. BioFreedom의 1년 표적혈관재시술률은 LEADERS FREE연구에서 일반철망스텐트에 비해서는 우수했지만 (5.1% 대 9.8%), 2세대 약물용출성스텐트에 비해서는 열등했다 (ONYX ONE, 4.0% 대 2.8%; SORT OUT, 3.5% 대 1.3%). 따라서, 일반적인 2세대 약물용출성스텐트와 비교한 추가 연구가 필요하다.
다섯째, 이 연구에서 1개월 이중항혈소판제제 치료군에서 17%는 1개월 이상 이중항혈소판제제를 유지하였다. 또한, 6-12개월 이중항혈소판제제 치료군에서 안정형 협심증이 대부분임에도 불구하고 70%이상의 환자에서 1년간 이중항혈소판제제를 유지하였다. 하위군 분석에서 불안정형 협심증군에서는 이중항혈소판제제를 더 오랫동안 유지할 경우 임상 성적이 더 우수하였다. 따라서, 추가적인 per protocol analysis가 필요하다.

무엇보다도 이 연구는 우리나라 환자를 대상으로 한 연구라는 점에서 의의가 크다. 비록, 아시아인을 대상으로 한 연구로 연구결과를 일반화하는데 한계가 있지만, 역으로 아시아인들을 대상으로 한 연구가 부족한 것을 감안하면 가치 있는 연구로 생각된다. 아스피린은 다른 항혈소판제제에 비해 값이 싸고, 클로피도그렐에 비해 약제에 대한 반응이 일관성이 있고 안정적이며, 티카그렐러에 비해 약제관련 부작용이 적으며, 프라수그렐에 비해 약제사용 대상에 제한이 없는 장점이 있다. 따라서, 아스피린 단독치료의 장점이 많은 만큼 이 연구 결과를 바탕으로 불필요한 장기간의 이중항혈소판제제의 사용을 줄일 수 있을 것으로 생각된다.