연구요약

ACEND trial은 영국에서 진행된 대규모 무작위 배정 연구로서 당뇨병 환자에서 1차 예방 요법으로서 omega-3와 aspirin의 효과를 보기 위해 2005년에 시작된 연구이다. 2021년 미국심장학회에서 ASCEND trial 연구 결과 중에 aspirin의 dementia 예방 효과에 대한 결과가 발표되었다. 기저 심혈관 질환이나 dementia가 없는 총 15,480명의 제2형 당뇨병 성인 환자(평균 나이 63세, 남성이 63%를 차지)를 7.4년 동안 추적 관찰하였다. 연구 대상자를 두 군으로 나누어 한 군은 aspirin 100 mg을 투약하였고 다른 한 군은 대조약을 투약하였으며 연구 종료 시점에 인지 기능 평가를 시행하였다. 연구의 일차 종결점은 “broad dementia”로 dementia 뿐만 아니라 cognitive impairment, delirium 및 confusion도 모두 포함하였다. 연구 기간 동안 총 1,146명의 broad dementia 환자가 확인되었는데, broad dementia의 발생률은 aspirin 복용 군에서는 7.1%, 대조군에서 7.8%로 양 군 간에 차이가 없었다(RR=0.91; 95% CI, 0.81-1.02). “Narrow dementia”의 발생률 역시 aspirin 군에서 3.3%, 대조군에서 3.7%로 양군 간에 차이가 없었다(HR=0.89; 95% CI, 0.75-1.06). 연구 기간 동안 990명이 심혈관 사건을 경험하였고, 496명은 임상적으로 주요한 출혈 사건을 경험하였다. 심혈관 사건 및 주요 출혈 사건의 발생은 dementia의 위험성을 각각 2.4배(RR=2.4; 95% CI, 1.97-2.92) 및 2배(RR=1.96; 95% CI, 1.49-2.56) 증가시켰다. Coronary revascularization 여부는 dementia 발생과 무관하였다(RR=0.91; 95% CI, 0.68-1.23).

임상적 의의

ASCEND 연구 결과에서 저용량의 aspirin이 제2형 당뇨병 환자에서 dementia의 발생을 줄이지 못하였다. 본 연구 결과는 ASPREE trial에서 70세 이상의 비교적 건강한 성인에서 aspirin 사용이 dementia, mild cognitive impairment 및 cognitive decline을 줄이지 못하였던 연구 결과와 일맥상통한다. 최근 여러 연구에서 aspirin의 1차 예방 효과에 대한 의문이 지속 제기되고 있는데, ASCEND 연구에서도 비슷한 소견을 보여준 것이다(표 1).

임상연구(결과 발표 연도 및 저널)	환자 특징	N수	약제	추적관찰기간	연구 1차 종결점	주요결과
ASCEND (2018 NEJM)	심뇌혈관 질환이나 치매가 없는 당뇨병 환자	15,480	Aspirin 100 mg vs. placebo	7.4년	심근경색, 뇌졸중, 일과성허혈발작, 심혈관 질환 관련 사망의 합	Aspirin 사용이 심혈관 사건 발생을 줄였으나(8.5% vs. 9.6%; 95% CI, 0.79-0.97; P=0.01), 주요 출혈 사건 발생률을 높였음(RR=1.29; 95% CI, 1.09-1.52; P=0.003).
ASPREE (2018 NEJM)	심뇌혈관 질환이나 치매가 없는 비교적 건강한 70세 이상 노인	19,114	Aspirin 100 mg vs. placebo	4.7년	사망, 치매 및 신체적 불구의 합	Aspirin이 연구 1차 종결점 발생을 줄이지 못하고(HR, 1.01; 95% CI, 0.92-1.11; P=0.79), 출혈 부작용 발생을 증가시킴(3.8% vs. 2.8%; HR, 1.38; 95% CI, 1.18-1.62; P<0.001).
ARRIVE (2018 Lancet)	중증도(moderate)의 심혈관 위험성을 가진 사람(출혈 위험성 높은 사람 및 당뇨병 환자 제외)	12,546	Aspirin 100 mg vs. placebo	5년	심혈관 질환 관련 사망, 심근경색, 뇌졸중, 일과성허혈발작, 불안정성 협심증의 합	Aspirin이 연구 1차 종결점 발생을 줄이지 못하고(HR, 0.96; 95% CI, 0.81-1.13; P=0.6038), 위장관 출혈 부작용 발생을 증가시킴(0.97% vs. 0.46%; HR, 2.11; 95% CI, 1.36-3.28; P=0.007).

임상연구(결과 발표 연도 및 저널)	ASCEND (2018 NEJM)
환자 특징	심뇌혈관 질환이나 치매가 없는 당뇨병 환자
N수	15,480
약제	Aspirin 100 mg vs. placebo
추적관찰기간	7.4년
연구 1차 종결점	심근경색, 뇌졸중, 일과성허혈발작, 심혈관 질환 관련 사망의 합
주요결과	Aspirin 사용이 심혈관 사건 발생을 줄였으나(8.5% vs. 9.6%; 95% CI, 0.79-0.97; P=0.01), 주요 출혈 사건 발생률을 높였음(RR=1.29; 95% CI, 1.09-1.52; P=0.003).

임상연구(결과 발표 연도 및 저널)	ASPREE (2018 NEJM)
환자 특징	심뇌혈관 질환이나 치매가 없는 비교적 건강한 70세 이상 노인
N수	19,114
약제	Aspirin 100 mg vs. placebo
추적관찰기간	4.7년
연구 1차 종결점	사망, 치매 및 신체적 불구의 합
주요결과	Aspirin이 연구 1차 종결점 발생을 줄이지 못하고(HR, 1.01; 95% CI, 0.92-1.11; P=0.79), 출혈 부작용 발생을 증가시킴(3.8% vs. 2.8%; HR, 1.38; 95% CI, 1.18-1.62; P<0.001).

임상연구(결과 발표 연도 및 저널)	ARRIVE (2018 Lancet)
환자 특징	중증도(moderate)의 심혈관 위험성을 가진 사람(출혈 위험성 높은 사람 및 당뇨병 환자 제외)
N수	12,546
약제	Aspirin 100 mg vs. placebo
추적관찰기간	5년
연구 1차 종결점	심혈관 질환 관련 사망, 심근경색, 뇌졸중, 일과성허혈발작, 불안정성 협심증의 합
주요결과	Aspirin이 연구 1차 종결점 발생을 줄이지 못하고(HR, 0.96; 95% CI, 0.81-1.13; P=0.6038), 위장관 출혈 부작용 발생을 증가시킴(0.97% vs. 0.46%; HR, 2.11; 95% CI, 1.36-3.28; P=0.007).

Table 1. 최근 발표된 aspirin의 1차 예방에 관한 연구 결과 정리

통계적 유의성 확보는 하지 못하였으나 수치상으로 보면 aspirin 군에서 약 9%의 dementia 위험성 감소 효과가 있음을 확인 할 수 있었고 그 범주를 고려해 보면 aspirin 복용으로 인한 해로움이 약 2%정도였고, dementia 발생을 줄이는 이로운 효과가 약 19% 정도 되었기 때문에 이 연구 결과를 “aspirin은 당뇨병 환자에서 dementia 발생 예방에 효과 없음”으로 규정하기는 다소 아쉬운 점이 있다. 전세계적으로 심혈관 질환 발생에 대한 1차 예방 목적으로 aspirin을 복용하는 환자의 수가 매우 많다는 점을 감안한다면 본 연구의 결과를 “aspirin이 당뇨병 환자에서 적어도 dementia 위험성을 높이지는 않는다” 정도로도 좀 완곡하게 해석해 볼 수도 있을 것이다. 또한 본 연구에서는 심뇌혈관 질환이 있는 환자들을 연구에서 배제하였는데, 뇌졸중 환자에서 dementia 발생율이 높다는 점을 감안한다면, 뇌졸중 환자를 제외함으로써 aspirin의 효과가 약화되었을 가능성도 있어 보인다. 좀 더 많은 수의 환자들 대상으로 한 연구를 통해서 aspirin의 dementia 예방 효과가 좀 더 명확히 규명되어야 할 것이다.

참고문헌

1) 2021 AHA Scientific Session
2) ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 18;379:1529-1539.
3) McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, et al. Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018;379:1499-1508.