연구요약

동서양을 막론하고 여성의 평균 수명은 남성보다 약 5년정도 높다. 미국 버지니아 대학의 Kenneth Walsh 교수는 이 의문점을 풀기 위해 남성에 특이적인 Y 염색체에 주목하였다.

Y 염색체는 다른 염색체이 비해 상대적으로 크기가 작고 성별 결정과 정자 형성을 조절하는 유전자가 들어 있다. 그러나 아직 Y 염색체의 생물학적 역할에 대한 정보가 부족한 이유는 Y 염색체의 염기서열이 반복되어 있어서 유전자 돌연변이를 판단하기 어렵기 때문이다. 이러한 어려움은 조혈세포에서 Y 염색체가 상실된 상태인 Mosaic loss of chromosome Y (mLOY)에 대한 연구 덕분에 해소되고 있으며, Y 염색체의 생리적 역할에 대한 정보를 더 많이 얻고 있다. mLOY는 백혈구에서 가장 빈번하게 발견되는 돌연변이인데, 연령이 높고, 흡연자일수록 증가한다고 알려져 있다. 70세 남성의 40%, 93세 남성의 57%에서 mLOY가 검출되었고, Y 염색체의 손실은 몇몇 악성종양에서도 널리 볼 수 있으며, 이러한 질환의 요인이 될 수 있다. 혈액 내 mLOY는 기대수명 단축과 고형암, 알츠하이머병을 포함한 다양한 연령 관련 질환 발생률 증가와 관련이 있는 것으로 보고되어 있다¹.

Walsh 박사는 조혈모세포의 somatic mutation이 나이가 들면서 누적되는 현상인 clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP) 분야의 대가이고, 이번 발표에서도 TET2, DNMT3a의 돌연변이가 나이가 들면서 누적되어 암, 동맥경화 등을 포함한 각종 질환을 유발할 수 있다는 내용도 발표하였다². 최근에 mLOY가 CHIP과도 밀접한 관련이 있음³이 알려졌기 때문에 이번 발표 내용과 잘 연결되는 것 같았다.

본 연구에서는 CRISPR-Cas9 유전자 편집기술을 사용하여 조혈세포의 Y chromosome의 중심에 반복되는 DNA 서열을 targeting하여 mLOY 조혈세포를 만들어 마우스 골수에 이식하여 mLOY 모델을 확립하였다. 이 마우스는 대조군보다 수명이 짧았으며, 연령이 높아질수록 심장 기능 장애가 빈번하게 발생했다. 노령의 mLOY 마우스의 심장 단면 염색결과에서 심근섬유아세포의 수가 증가되었으며 섬유화가 많이 관찰되었고, 폐섬유화도 대조군보다 높게 나타났으며 심지어 인지능력 테스트인 Y-Maze 실험에서 단기 작업 기억력 결손도 보였다. mLOY에 의해 심장, 폐 등의 조직 섬유화가 유발되어 그 기능이 저하되는 결론을 얻게 되었다.

영국 바이오뱅크에서 추출한 남성 생존자료(11.5년 추적)에서 백혈구의 mLOY가 사망률과 관련 있음을 확인하였다. 백혈구의 40% 이상 LOY를 가진 남성을 추적 관찰했을 때, 순환기 질환으로 인한 사망 위험이 31% 증가하였다. mLOY와 관련된 구체적인 사망 원인은 고혈압성 심장질환, 심부전, 울혈성 심부전 및 대동맥류였다.

mLOY 마우스의 면역세포들에 대한 single cell RNA sequencing 결과에서 CD68+ 대식세포가 가장 많은 비중으로 mLOY가 발견되었고, 이러한 대식세포에서 분비된 TGF beta1이 섬유화를 촉진시킨다는 사실을 규명하였다. TGF beta1 항체를 이용하여 TGF beta1 신호를 차단하면 mLOY에서 유발된 섬유아세포의 증식이 억제되었으며, 심장 기능 장애가 회복되었다.

임상적 의의

심근섬유증은 심장에 상주하는 섬유아세포의 활성화에 의해 발생하며, 노인의 사망률과 이환율의 주요 원인인 심부전과 종종 관련이 있다. 본 연구에서는 Y 염색체가 결핍된 심장 대식세포가 비섬유아세포의 증식과 활성화를 통해 TGF beta1에 의한 심장의 섬유화를 유도하여 그 기능을 저하시킴을 관찰하였다. CHIP도 심장의 기능을 저하시키지만, 골수 세포에서 IL-1b/IL-6의 과활성에 의한 염증유발이 핵심 기전이므로 mLOY와는 다르다고 할 수 있다. 그러므로 TGF beta1 항체를 이용한 섬유화 억제와 IL-1b/IL-6의 억제를 통한 염증 감소를 유도할 수 있다면 노인성 심장 질환을 치료하는데 도움이 될 것으로 사료된다.

참고문헌

1) Lars A Forsberg et al., Mosaic loss of chromosome Y in peripheral blood is associated with shorter survival and higher risk of cancer. Nat Genet, 46(6):624-8 (2014)
2) Fuster J. J. et al. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice. Science, 355(6327): 842-847 (2017)
3) Viktor Ljungström et al., Loss of Y and clonal hematopoiesis in blood—two sides of the same coin? Leukemia 36, 889-891 (2022).