Summary

심방세동이 동반된 만성안정형협심증 환자에서 항응고제를 포함한 짧은 기간의 3제 병합요법 후 항응고제 및 항혈소판의 2제 병합요법이 권고된다. 하지만, 1년후 적절한 항혈전치료에 대한 무작위 배정연구가 없는 실정이다. 심방세동이 동반된 만성안정형협심증 환자 중 관상동맥중재시술 또는 관상동맥우회로술을 받은 지 1년이상 지났거나 시술없이 약물치료중인 환자를 rivaroxaban 또는 rivaroxaban과 항혈소판제 병합요법으로 무작위 할당 하였다. 일차유효성 종말점은 뇌졸중, 전신색전증, 심근경색증, 관상동맥중재시술이 필요한 불안정협심증 및 사망으로 정의하였다. 일차안정성 종말점은 주요출혈로 정의하였다.
2015년 2월부터 2017년 9월까지 일본의 294개 센터 2,240명의 환자가 무작위 할당되어 2,215명의 환자를 분석하였다. 전체 환자의 약 70%에서 관상동맥중재시술이, 약 11%에서 관상동맥우회로술이 시행되었다. 주요심장사건의 발생은 Rivaroxaban 단독치료군에서 4.14%로, Rivaroxaban과 항혈소판제 병합요법군에서 5.75%에 비해 비열등하였다 (hazard ratio [HR], 0.72; 95% confidence interval [CI], 0.55 to 0.95; P < 0.001 for noninferiority). 주요 출혈의 발생은 Rivaroxaban 단독치료군에서 1.62%로 Rivaroxaban과 항혈소판제 병합요법군에서 2.76%에 비해 의미있게 낮았다 (HR, 0.59; 95% CI, 0.39 to 0.89; P = 0.01 for superiority).

Table. Primary and Secondary Endpoints in AFIRE

임상적 함의

AFIRE연구는 의미는 크게 두 가지를 들 수 있다.

첫째, 이 연구는 심방세동을 동반한 관상동맥질환자의 1년후 항혈전치료를 결정하기 위한 근거를 제시해 주고 있다. 최근 이뤄진 1만명이상을 분석한 네트워크 메타분석에서도 와파린을 포함한 항혈소판 3제요법은 NOAC을 포함한 P2Y12 inhibitor 2제요법에 비해 주요심장사건과 출혈경향을 유의하게 증가시켰다. 이를 근거로 현재 표준진료지침은 1년내에는 3제요법을 가능한 짧게 쓰고 환자의 출혈위험등을 평가하여 2제요법을 지속할 수 있다면 1년까지 유지할것을 권고하고 있다. 하지만, 1년 후에는 어떻게 할 것인가에 대한 근거는 부족하다. 현재 표준진료지침은 Danish registry를 근거로 1년 후에는 항응고제 (warfarin 또는 NOAC)의 단독치료를 권고하고 있다. 그 이유는 심방세동을 동반한 관상동맥질환자의 관상동맥중재시술 1년후 항혈전치료를 어떻게 하느냐에 대한 제대로 된 무작위 할당연구가 없었기 때문이다. 물론, 이전 OAC-ALONE 연구에서 1년후 항응고제 단독요법과 항혈소판제를 포함한 이중요법의 효용성과 안정성을 비교한 무작위 할당연구가 있었다. 하지만, 아쉽게도 이 연구는 환자등록이 잘 되지 않아 조기종료 되었고 양군 사이에 유의한 차이를 보이지 못했다. 그런 측면에서 AFIRE 연구는 의미 있는 결과를 도출했다고 할 수 있다.
둘째, 이 연구는 서양에 비해 출혈경향이 높은 동양인을 대상으로 NOAC의 표준용량보다 낮은 저용량 치료에서 효용성 및 안정성을 비교한 연구이다. 이 연구에서 Rivaroxaban은 신여과율에 따라 15-49ml/min인 경우 10mg once daily, 50ml/min이상인 경우 15mg once daily가 처방되었다. 따라서 절반에 가까운 (약 45%) 환자에서 10mg once daily 요법이 처방되었다. 항혈소판제제로는 아스피린이 66%, 클로피도그렐이 23% 사용되었다.

과연, 이 연구는 진료지침에 반영되어 우리의 치료 행태를 바꿀 수 있을 것인가?

이 연구는 몇 가지 측면에서 해석에 주의를 요한다. 첫째, 이 연구는 이중맹검이 아니라 open-label design으로 설계되어 연구자의 주관이 반영되었을 개연성이 있다. 둘째, 이 연구는 안정형 협심증으로 진단받고 치료를 시작한지 1년이상 지나 만성 안정형협심증이 된 환자를 대상으로 한 연구로 실제 임상상황과는 차이가 있다. 즉, 우리가 real 임상환경에서 만나는 환자들처럼 안정형협심증으로 진단 후 중재시술 또는 수술을 하고 추적 관찰하면서 1년이 지난 시점에서 무작위 할당하여 치료를 결정한 것은 아니므로 결과해석에 주의를 요한다. 셋째, 이 연구에 등록된 환자의 약 65%에서 관상동맥 중재시술을 받았다. 또한, 이 연구에 등록된 환자의 시술관련 자료들은 부족한 실정이다. 즉, 현재 진료지침에도 복잡시술 (좌주간부, 분지부, 다혈관질환, 미만성병변, 60mm이상의 긴스텐트등)을 시행한 경우에는 시술자의 판단에 따라 1년 후에도 NOAC 단독치료 보다는 항혈소판제제 한가지를 병용할 수 있는 것으로 기술되어 있다. 하지만 이 연구에서 그러한 자료가 제공되지 않고 있어 추가적인 분석이 필요하다. 넷째, 이 연구는 NOAC및 항혈소판제제 병합요법군에서 사망이 유의하게 증가되어 연구가 조기 종료되었다. 이는 이 연구의 설득력을 떨어뜨리는 이유가 될 수 있다. 또한, 비심장혈관관련 사망이 유의하게 높았는데 대부분은 암 및 기타 (other) 요인으로 인한 사망으로 기술되어 있어 그 이유에 대한 추가적인 분석이 필요하다.