Summary

Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI) 인 sacubitril-valsartan 은 박출률감소 심부전에서 심부전으로 인한 입원과 심혈관계 사망률을 낮추었다. 하지만, 박출률보존 심부전 (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) 에서 ARNI 의 효과는 밝혀지지 않았다.

PARAGON-HF 연구는 구조적인 심장질환이 있으면서, 좌심실 박출률이 45% 이상이고, NT-proBNP의 상승을 동반한, NYHA II-IV 의 증상이 있는 4822명의 심부전 환자를 sacubitril-valsartan (목표용량 sacubitril 97mg / valsartan 103 mg 하루 두 번) 과 valsartan (목표용량 160mg 하루 두 번) 으로 무작위 배정하였다. 일차결과변수는 심부전으로 인한 입원 (첫 입원 또는 재입원) 과 심혈관 원인으로 인한 사망이었으며, 이차 결과변수는 NYHA 분류의 변화, 삶의 질 평가지수인 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 점수의 변화, 신기능의 감소 (eGFR 50% 이상 감소, 말기 신질환의 발생, 신기능 장애로 인한 사망), 모든 사망이었다 (Fig 1).
Sacubitril-valsartan 군에서 총 526명의 환자에서 894 건, valsartan 군에서는 총 557명의 환자에서 1009 건의 일차결과변수가 발생하여 양 군간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다 (rate ratio, 0.87; 95% CI, 0.75-1.01; p=0.06) (Fig 2). Sacubitril-valsartan 군에서 NYHA 분류가 더 호전되었으며 (odds ratio, 1.45; 95% CI, 1.13 to 1.86), 8개월 째 KCCQ 점수가 1.0 점 더 높았다 (95% CI, 0.0 to 2.1). 신기능의 악화는 sacubitril-valsartan 군에서 더 낮았다 (hazartd ratio, 0.50;95% CI, 0.33 to 0.77). 하위 분석에서 sacubitril-valsartan 군은 박출률이 낮은 환자 (중간값 57% 이하)와 여성에서 일차결과변수의 유의한 이득을 보여주었다.

Comments

박출률보존 심부전에서 기존의 심부전 치료약제들은 모두 생존율을 호전시키는 근거를 마련하는데 실패하였다. RAS 차단과 나트륨이뇨펩티드 상승의 작용을 동시에 가진 sacubitril-valsartan 역시 일차 결과변수에서 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 못하였으므로 박출률보존 심부전에서의 치료제로 인정받기는 아직 어렵지만, 몇 가지 측면을 고려할 때 여전히 가능성을 엿볼 수 있다. 첫째, 이 연구는 대조군과 비교한 연구가 아니라 박출률감소 심부전의 치료제로 입증된 valsartan 과 비교한 연구로서, 기존에 위약을 대조군으로 하여 spironolactone의 효과를 비교한 TOPCAT 연구나 candesartan의 효과를 살펴본 CHARM-preserved 연구 결과를 감안한다면 sacubitril-valsartan을 위약과 비교한다면 임상 예후의 차이가 더 현저했을 가능성도 있다. 둘째, 이 연구에서 sacubitril-valsartan은 valsartan 과 비교하여 이차 결과변수인 심부전으로 인한 증상과 삶의 질, 신기능의 호전을 입증하였는데 이들은 심부전에서 치료의 성과와 임상 예후를 결정짓는 주요한 잣대이다. 셋째, 박출률보존 심부전 중에서도 좌심실 수축 기능이 더 낮았던 환자들 (좌심실 박출률 ≤ 57%)에서는 이득이 있었고, 박출률 보존 심부전의 많은 비율을 차지하는 여성 환자들에서 더 도움이 되었는데 적절한 치료 대상군을 잘 선별하여 약제를 사용할 경우에는 증상과 삶의 질을 호전시킬 수 있을 뿐 아니라, 심부전으로 인한 입원을 막고 사망률을 줄이는 효과를 기대할 수 있음을 시사한다. 다양한 병인과 동반 질환을 가진 박출률보존 심부전을 잘 치료하기 위해서는 많은 부분을 고려해야 하며, 정확한 진단과 근거에 기반한 약제의 적절한 사용이 특히 중요하다고 여겨진다.

Reference

1) Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. PARAGON-HF Investigators.
N Engl J Med. 2019 Sep 1.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908655?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

Fig 1) PARAGON-HF 연구 디자인 및 sacubitril-valsartan 의 작용기전
(Solomon, S.D. et al. J Am Coll Cardiol HF. 2017;5(7):471-82.)

Fig 2) Sacubitril-valsartan 군과 valsartan 군에서 심부전으로 인한 입원 및 심혈관질환으로 인한 사망(A), 심부전으로 인한 입원(B), 그리고 심혈관질환으로 인한 사망(C) 의 발생 차이에 대한 Kaplan-Meier curve