연구 요약

Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor 인 dapagliflozin 이 당뇨병이 있는 환자 뿐만 아니라 당뇨병이 없는 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자의 임상 예후와 증상을 호전시킨다는 DAPA-HF의 주 연구 결과가 2019년 9월 ESC 에서 발표되었다. 이후 연령에 따른 효용성과 안전성의 차이가 있는지를 살펴본 하위분석결과와 임상 증상, 신체기능, 및 삶의 질 점수에 따른 dapagliflozin의 효과를 세부적으로 분석한 연구결과가 11월 AHA 에서 추가적으로 발표되었다.

DAPA-HF 연구는 좌심실 박출률 40% 이하, NYHA II 이상의 증상이 있으면서 NT-proBNP 의 상승을 동반한 환자 4744명을 (Dapagliflozin 2373명 vs. 위약 2371명) 등록하였다. 환자의 나이는 22세-94세였으며, 평균 나이는 66.3±10.9세였다. 나이를 네 구간으로 나누어 세부 분석을 시행하였다 [<55세, 636명 (13.4%); 55-64세, 1242명 (26.2%); 65-74세, 1717명 (36.2%); ≥75세, 1149명 (24.2%)]. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) 점수는 23개의 문항으로 구성되며 이전 2주 동안의 증상과, 신체기능, 삶의 질과 사회적 기능을 평가하는 도구이다. 총 증상 점수 (TSS, total symptom score), 임상 요약 점수 (CSS, clinical summary score), 그리고 전체 요약 점수 (OSS, overall summary score) 로 이루어져 있는데 점수가 높을수록 양호한 건강 상태를 나타낸다 (0-100점). 전체 환자 중 4443명 (93.7%)의 환자에서 KCCQ 평가가 가능하였고, KCCQ-TSS 의 중간값은 77.1 점 (IQR 58.3-91.7) 이었다.

일차 결과변수로 심부전의 악화 사건 (예정에 없는 심부전으로 인한 입원 또는 정주 치료가 필요한 심부전 악화로 인한 내원) 또는 심혈관질환으로 인한 사망을 비교하였다.

결과는 다음과 같다.
- Dapagliflozin 은 모든 연령구간에서 위약 대비하여 지속적인 효과를 보여주었다 (그림 1, 2). 안전성 면에 있어서도 약제의 중단이나 신기능의 악화와 같은 사건이 위약 대비하여 dapagliflozin 군에서 더 증가하지 않았다.

그림 1) 연령 구간에 따른 누적 일차결과변수 (심혈관질환으로 인한 사망과 심부전으로 인한 입원, 급박한 심부전 악화로 인한 내원)

그림 2) 결과변수의 발생에 있어서 나이에 따른 dapagliflozin 의 연속적인 효과

- 무작위 배정 당시에 측정한 KCCQ-TSS 를 3분위로 나눈 구간에 따라서 dapagliflozin은 일관된 예후 호전 효과를 보여주었다 (≤65.6: HR 0.70, 95% CI 0.57–0.86; 65.7-87.5: HR 0.77, 95% CI 0.61–0.98; >87.5: HR 0.62, 95% CI 0.46–0.83; P for heterogeneity=0.52) (그림 3). 또한, dapagliflozin 사용 군에서 KCCQ 점수가 4개월과 8개월 시점에 유의하게 증가하여 증상과 신체기능 및 삶의 질에 지속적인 도움이 됨을 입증하였다 (그림 4).

그림 3) 무작위 배정 당시의 KCCQ-TSS 3분위에 따른 첫번째 심혈관질환으로 인한 사망과 심부전의 악화 발생 비교

그림 4) Baseline, 4개월, 8개월 시점에서 평균 KCCQ-TSS, KCCQ-CSS, KCCQ-OSS로 비교한 dapagliflozin 의 효과

임상적 함의

SGLT2 inhibitor 는 소변으로 나트륨, 당, 그리고 수분의 배출을 증가시켜 혈당 강하 효과와 이뇨효과를 가지고 있지만, 그 외에도 심근 보호작용, 이온 채널 조절 등 다양한 기전으로 인하여 당뇨병 환자 뿐 아니라 당뇨병이 없는 심부전 환자에서도 심혈관계 사망 및 심부전의 악화를 막을 수 있는 약제로 받아들여지고 있다. 이번 하위 분석으로 다양한 위험인자를 가지고 있으며 임상 사건의 발생률이 높은 고령의 환자에서도 dapagliflozin 이 효과적이며 안전하다는 것을 추가로 확인할 수 있었다. 또한, 심부전 치료에 있어서 사망률과 재입원의 감소 못지않게 중요한 목표인 증상호전과 신체기능의 개선, 삶의 질 개선 전반에서도 dapagliflozin 의 효과를 다시 한번 입증하게 되었다. 2019년에 업데이트된 유럽 심부전학회의 가이드라인에 따르면 당뇨병이 있는 심혈관계 질환의 고위험 환자에서 심부전의 악화와 심혈관계 질환으로 인한 사망을 감소시키기 위해서 SGLT2 inhibitor 를 사용하도록 권고하고 있는데, 추후 심부전 치료 가이드라인에서 박출률감소 심부전이 있을 때 당뇨병 유무에 상관없이 SGLT2 inhibitor 의 사용에 대해서 어떠한 권고사항을 발표할지에 대해서 귀추가 주목된다. 더 나아가서 박출률보존 심부전 환자에서 SGLT2 inhibitor 사용에 대해서는 앞으로 발표될 연구 결과를 더 지켜볼 필요가 있겠다.

참고문헌

- Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF (URL: https://ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044133)
- Effects of Dapagliflozin on Symptoms, Function and Quality of Life in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Results from the DAPA-HF Trial (URL: https://ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044138)