연구요약

Zhen Bouman Chen 교수(City of Hope 연구소)는 AHA 2025 Late-Breaking Basic Sciences (Mechanisms Underlying Vascular Dysfunction) 세션에서 “Endothelial AGO1 Drives Vascular Inflammation and Atherosclerosis”라는 제목의 연구를 발표하였다⁽¹⁾.

본 연구는 죽상동맥경화증의 근본적 병태로 알려진 혈관 내피세포(endothelial cell, EC) 기능장애가 전신 대사 이상과 간 기능 저하로 연결되는 새로운 경로를 규명한 것으로, EC 특이적 AGO1(Argonaute 1) 억제가 지질대사 회복과 혈관 염증 억제라는 ‘이중 보호 효과’를 유도함을 입증하였다.

AGO1은 Argonaute 단백질 패밀리(AGO1~4)의 구성원으로, 세포 내에서 microRNA (miRNA)-의존적 mRNA 억제 복합체(RNA-induced silencing complex, RISC)의 핵심 구성요소이다⁽²⁾. 즉, AGO1은 miRNA 또는 siRNA 와 결합하여 표적 mRNA의 번역을 억제하거나 불안정화 시킴으로써 유전자 발현을 post-transcriptional 수준에서 조절한다.

최근 연구들은 AGO1이 세포질뿐 아니라 핵(nucleus)에도 존재하며, 전사 조절자로 작용할 수 있음을 시사해왔다. 본 연구는 이러한 AGO1의 비정형(non-canonical) 역할을 혈관 내피세포에서 NF-κB의 전사 보조인자(coactivator) 로서 실험적으로 규명한 첫 사례로서 주목된다.

연구팀은 내피세포 특이적 AGO1 결손 마우스(EC-AGO1-KO) 와 대조군을 대상으로, AAV9-PCSK9 주입 및 고지방·고콜레스테롤 식이(HFHCD)를 통해 죽상경화 모델을 유도하였다. 또한 인간 간유사 내피세포(HLSEC) 및 대동맥 내피세포(HAEC)에 antisense oligonucleotide(AGO1-ASO)를 적용하여 세포 수준의 염증 반응과 간세포 대사 변화를 분석하였다.

그 결과, EC-AGO1-KO 마우스는 총콜레스테롤(TC) 및 LDL/VLDL 수치가 현저히 감소하고 HDL이 증가하였으며, 간에서 지방침착(steatosis)·염증·섬유화 모두 억제되었다. 대동맥에서는 플라크 형성, 대식세포 침윤, 평활근세포 손실이 완화되어 전형적인 항(抗)죽상경화성 표현형을 보였다.

기전적으로, AGO1은 NF-κB p65(RELA) 와 결합해 ICAM1, THBS1 등 염증 유전자의 프로모터(promoter) 부위에서 전사활성을 강화하였다. AGO1 억제 시 이러한 결합이 감소하면서 염증성 유전자 발현이 억제되었다.

이는 AGO1이 단순한 miRNA 억제인자에 그치지 않고, 핵 내 전사 조절자로서 NF-κB 신호를 증폭시키는 기능적 coactivator 로 작용함을 보여준다. 또한 EC-AGO1 억제는 간세포와의 paracrine 상호작용을 통해 SREBP1, FASN, HMGCR, LDLR 등 지질 대사 관련 유전자 발현을 증가시키고, AMPK 인산화(p-AMPK) 상승 및 지방산 산화를 촉진하여 간 대사 항상성을 회복시켰다.

이러한 혈관 내피세포-간세포 사이의 상호작용은 ‘혈관–간 축(vascular–hepatic axis)’ 이라는 새로운 대사 통합 경로를 뒷받침한다.

나아가 LNP(lipid nanoparticle) 기반 AGO1-ASO (antisense oligonucleotide) 주사는 체내 AGO1을 효율적으로 억제하여 지질이상, 간염증, 죽상경화를 동시 개선하였으며, 간독성(ALT/AST 상승)은 관찰되지 않았다.

그림1.
고지혈증(hyperlipidemia)과 죽상동맥경화(atherosclerosis) 상황에서 내피세포(EC)에서 AGO1이 유도하는 염증 반응 기전^(왼쪽)과,
내피세포 특이적 AGO1 억제가 혈관 염증, 간 기능장애, 죽상동맥경화에 미치는 효과^(오른쪽)를 도식적으로 요약
(출처 Liu X et al bioRxiv 2025)

임상적 의의

본 연구는 혈관 내피세포에서 AGO1이 핵 내 전사 보조자로서 NF-κB 신호를 증폭시키고, 그 결과로 혈관 염증과 간 대사 이상을 동시 유발한다는 점을 처음으로 명확히 제시하였다. 즉, EC 기능장애 → 간 대사저하 → 고지혈증 → 혈관염증으로 이어지는 악순환의 연결고리가 AGO1에 의해 매개된다는 것이다.

AGO1 억제는 이 악순환을 차단하여 혈관 염증 완화, 간 기능 개선, 죽상경화 억제를 동시에 유도하므로, 심혈관질환 및 대사증후군을 함께 겨냥할 수 있는 이중 표적 치료 전략의 실마리를 제공한다.

RNA 기반 치료제(LNP-ASO) 플랫폼을 이용한 본 결과는, 향후 “EC 표적 RNA 치료(endothelium-targeted RNA therapeutics)” 라는 새로운 심혈관 치료 패러다임의 가능성을 보여준 중요한 이정표라 할 수 있다.

참고문헌

1) Liu X et al. Endothelial AGO1 Drives Vascular Inflammation and Atherosclerosis via a Non-Canonical Nuclear Mechanism. bioRxiv 2025; (doi: 10.1101/2025.05.01.651783.)
2) Meister G. Argonaute proteins: functional insights and emerging roles. Nat Rev Genet. 2013;14:447-459.