연구요약

2025 ACC Scientific Session에서 Dr. McGuire는 2형 당뇨병이 있고, 동맥경화 심혈관계 질환이나 만성 콩팥병 (eGFR < 60ml / min / 1.73m²)이 있는 50세 이상의 환자에서 최대 용량 14mg로 경구 세마글루타이드를 매일 복용하면 심혈관계 원인에 의한 사망, 심근경색, 뇌경색 등의 예후가 개선된다는 SOUL trial 연구 결과를 발표하였고 이 내용은 발표와 동시에 NEJM에 출간되었다. 또한 이러한 예후 개선 효과는 기저 SGLT2 inhibitor 사용 여부와 무관하게 일관된 것이라는 분석 결과가 Circulation에, 이번 SOUL trial과 이전 FLOW trial에 대한 Systemic Review 및 Meta-analysis 결과가 Diabetes Care에 동시에 출간되었다. 2019년 6월부터 2021년 3월까지 33국가, 444개 기관에서 총 9,650명을 등록하여, 4,825명은 경구 세마글루타이드군, 4,825명은 대조군으로 1:1 무작위 배정 후 time-to-first-event 분석 방법을 통해 심혈관계 원인에 의한 사망, 심근경색, 뇌경색의 발생을 일차 종말점으로 하고, 심혈관계 원인에 의한 사망, 콩팥병과 관련된 사망, eGFR 50% 이상 지속적인 감소, eGFR<15ml/min/1.73m² 지속, 혹은 투석이나 신장 이식과 같은 신장 대체 치료의 시작을 주요 콩팥병 이벤트를 이차 종말점으로 설정하여 약제의 효과와 안전성을 평가하였다. 평균 연령은 66세, 여성 29%, 평균 체중 88kg, 평균 BMI는 31kg/m²으로 심혈관계 질환의 병력만 있는 경우 57%, 만성 콩팥병의 병력만 있는 경우 13%, 심혈관계 질환과 만성 콩팥병이 동시에 있는 경우는 27% 이었다. 평균 48개월의 추적 관찰 기간 동안 일차 종말점이 경구 세마글루타이드군에서 579명(12.0%), 대조군에서 668명(13.8%) 발생하였고(HR 0.86, 95% CI: 0.77-0.96, P=0.006), 주요 이차 종말점으로 제시하였던 major kidney disease event의 경우 경구 세마글루타이드군에서 403명(8.4%), 대조군에서 435명(9.0%) 발생하였다(HR 0.91, 95% CI: 0.80-1.05, P=0.19). 중증도와 무관하게 약제가 중단된 부작용은 경구 세마글루타이드군에서 749명(15.5%), 대조군에서 559명(11.6%) 발생하였고 주요한 이유는 소화기 계통의 부작용 때문이었다.

그림1. SOUL trial의 주요 결과

임상적 의의

당뇨병 환자에서 경구 세마글루타이드(리벨서스)가 안전하고 효과적인 당뇨병약이라는 것은 이전의 PIONEER 6 연구를 통해 확인되었지만 경구 세마글루타이드가 과연 심혈관계 예후를 의미 있게 개선할 수 있는지에 대해서는 확인되지 않았다. 본 SOUL 연구를 통해 동맥경화 심혈관계 질환이나 만성 콩팥병이 있는 고위험군 2형 당뇨병 환자에서 경구 세마글루타이드가 나이나 성별. 기저 질환 혹은 SGLT2i 사용 여부와 관계없이 일관되게 심혈관계 예후를 개선시켰다는 것은 중요한 임상적 의의를 갖는다. PIONEER 6 연구에서 3,183명을 평균 15.8개월 추적 관찰한 것과 비교하여 SOUL 연구에서는 9,650명을 47.5개월 추적 관찰하였고 PIONEER 6 연구에서는 심혈관계 원인에 의한 사망이 주요한 차이였다면 SOUL 연구에서는 심근 경색이 주요한 차이를 보였다. 기저 HbA1c>8.0% 이거나 아시아 환자에서 치료 효과가 더 좋은 경향을 보였다는 점은 흥미로운 부분이고 치료에 제한이 될 수 있는 주사용 제재가 아닌 경구용 GLP-1RA가 최초로 심혈관계 예후 개선 효과를 입증했다는 점에서 중요한 의미를 갖는다.

참고문헌

1) Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Mar 29. doi: 10.1056/NEJMoa2501006. Epub ahead of print. PMID: 40162642.
2) Effects of oral semaglutide on cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease: Design and baseline characteristics of SOUL, a randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2023 Jul;25(7):1932-1941.
3) Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Persons With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial. Circulation. 2025 Mar 29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545. Epub ahead of print. PMID: 40156843.
4) Cardiovascular and Kidney Outcomes and Mortality With Long-Acting Injectable and Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists in Individuals With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials. Diabetes Care. 2025 Mar 29:dc250241. doi: 10.2337/dc25-0241. Epub ahead of print. PMID: 40156846.