연구요약

Angiopoietin-like 3(ANGPTL3)는 간에서 분비되는 단백질로, Lipoprotein Lipase(LPL)와 Endothelial Lipase(EL)의 활성을 억제하여 혈중 지질 농도를 조절하는 역할을 한다. ANGPTL3 기능이 감소하면 low density lipoprotein cholesterol(LDL-C), Triglyceride(TG) 수치가 모두 낮아지며, 이는 이상지질혈증 및 Atherosclerotic cardiovascular disease(ASCVD)발생 위험을 줄일 수 있다. 이러한 효과는 ANGPTL3 유전적 결핍 환자에서 관찰되었고, 이를 바탕으로 ANGPTL3는 이상지질혈증 치료의 유망한 표적으로 주목받고 있다. 본 논문의 연구자들은 ANGPTL를 표적으로 하는 단일 클론 항체인 SHR-1918에 대한 1상 임상시험에서 건강한 지원자를 대상으로 안전성, 약동학, 면역원성을 평가했으며 이를 바탕으로 2상 임상시험을 진행하여 이상지질혈증이 충분히 조절되지 않은 환자들을 대상으로 SHR-1918의 지질 저하 효과와 안전성을 평가하고자 하였다. 본 연구에서는 총 333명의 환자가 4주 간격 또는 8주 간격으로 다양한 용량의 SHR-1918 또는 위약을 피하 주사로 16주 동안 투여 받았다. 연구에 참여한 모든 대상자들은 스타틴을 포함한 지질강하치료제를 복용하고 있었으나 목표 LDL-C 수치에 도달하지 못한 환자들이었다. 연구결과, SHR-1918를 투여 받은 환자에서 위약대비 용량 의존적으로 LDL-C를 21.7~29.9%까지 유의하게 감소시켰으며, TG는 최대 63.2%까지 감소시켰다. 안전성 측면에서 SHR-1918은 양호한 내약성을 보였고. 이상반응은 대체로 경미하였다. 가장 흔한 부작용은 고요산혈증, 주사 부위 반응 등이었고 치료 중단에 이르게 한 중대한 이상반응은 드물었다. 스타틴과 PCSK9 억제제를 포함한 기존 지질강하치료제들과 비교하여 SHR-1918의 가장 큰 장점은 기존의 LDL-C뿐 아니라 잔존 심뇌혈관질환의 위험도에 관여하는 TG까지 유의하게 조절한다는 점이다. 더불어 4주 또는 8주 간격의 피하주사 방식은 환자의 순응도와 편의성을 높이는 데 기여할 수 있다. 결론적으로 SHR-1918은 기존 치료로 LDL-C 목표에 도달하지 못한 중등도 이상 ASCVD 위험 환자에서 효과적이고 안전한 지질강하 보조요법으로서의 가능성을 보여주었고, 향후 3상 연구 및 장기 심혈관 사건 감소 효과를 확인하는 후속 연구가 필요하다.

임상적 의의

ANGPTL3는 LDL-C와 TG를 동시에 조절할 수 있는 드문 표적으로, 유전적 결핍에서 확인된 심혈관 보호 효과는 치료 타깃으로서의 가능성을 뒷받침한다. 이러한 기전 기반 치료는 기존 약제의 한계를 보완하고, 잔존 위험을 낮추는 새로운 패러다임으로 기대된다.

그림1. 실험 디자인

그림2. LDL-C 추적결과

참고문헌

1) Tikka A, Jauhiainen M. The role of ANGPTL3 in controlling lipoprotein metabolism. Endocrine 2016;52:187-193.
2) Dewey FE, Gusarova V, Dunbar RL, et al. Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017;377:211-221.
3) Xie Z, Ye L, Hu W, et al. SHR-1918, a monoclonal antibody against angiopoietin-like 3, in healthy subjects: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1 study. Eur Heart J 2024;45(Supplement_1):ehae666.3297.