연구요약

KARDINAL 연구는 조절되지 않는 고혈압 환자를 대상으로, 간에서 angiotensinogen(AGT) 생성을 억제하는 antisense oligonucleotide 기반 치료제 tonlamarsen의 혈압 강하 효과와 안전성을 평가한 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 2상 임상시험이다.

Tonlamarsen은 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS)의 가장 상위 단계인 AGT를 표적으로 하여 기존 ACE inhibitor 또는 ARB보다 upstream에서 작용하는 새로운 치료 전략으로, 월 1회 피하주사를 통해 장기간 효과를 유지할 수 있는 long-acting 치료제로 개발되었다.

연구 대상은 항고혈압제 2–5제를 복용 중이며 진료실 수축기혈압(SBP) ≥135mmHg인 성인이었으며, 전체 환자의 약 82%가 ACE inhibitor 또는 ARB를 병용하고 있었다.

연구는 4주간의 placebo lead-in 이후 tonlamarsen 1회 투여(active run-in)를 시행한 뒤, 이후 16주 동안 tonlamarsen 반복 투여군과 placebo 군으로 무작위 배정되는 3단계 구조로 설계되었다. 공동 1차 평가지표는 baseline 대비 20주 시점에서의 혈장 AGT 변화율과 진료실 SBP 변화의 군 간 차이였다.

총 279명이 placebo lead-in을 받았고, 206명이 tonlamarsen 단회 투여를 받았으며, 최종적으로 198명이 무작위 배정되었다. 무작위 배정 전 평균 혈압은 147/90mmHg였고, tonlamarsen 1회 투여 후 평균 혈압은 140/87mmHg로 감소하였다.

20주 시점에서 혈장 AGT는 반복 투여군에서 −67.2%, 단회 투여 후 placebo 군에서 −23.0%로 유의한 차이를 보였으나(p<0.0001), 진료실 SBP 변화는 양 군 모두 −6.7mmHg로 동일하여 군 간 차이는 관찰되지 않았다(p=0.97). 또한 home BP, 이완기 혈압(DBP), SBP <130mmHg 도달률 등 주요 2차 평가지표에서도 유의한 차이는 확인되지 않았다.

그림1. Change in office SBP at Week 20

안전성 측면에서는 중대한 이상반응 발생률은 낮았으며, 전반적으로 두 군 간 유사한 양상을 보였다. 주사 부위 반응은 반복 투여군에서 더 흔하게 관찰되었으나, 고칼륨혈증, 신기능 저하, 저혈압 등 주요 안전성 지표에서는 임상적으로 유의한 차이는 없었다.

임상적 의의

KARDINAL 연구는 AGT을 표적으로 하는 새로운 nucleic acid 기반 치료제가 강력한 생물학적 표적 억제 효과를 보였음에도 불구하고, 이미 다제 항고혈압 치료를 받고 있는 환자에서는 추가적인 혈압 감소로 이어지지 않을 수 있음을 보여준 연구이다.

비록 본 연구는 혈압 감소라는 1차 평가지표에서 유의한 차이를 입증하지 못한 negative trial이지만, RAAS 억제 전략에서 표적 억제와 임상적 효과 간의 괴리를 분명히 드러냈다는 점에서 중요한 의미를 갖는다. 특히 ACE inhibitor 또는 ARB 기반 치료가 이루어진 환경에서는 upstream인 AGT의 추가 억제가 임상적으로 유의한 혈압 감소로 이어지지 않을 수 있음을 시사한다.

또한 AGT 감소와 혈압 감소 간의 불일치는 biomarker 변화가 반드시 임상적 효과로 이어지지 않을 수 있음을 보여주며, 향후 RAAS 표적 치료제 개발에서 환자 선택과 병용 치료 전략의 중요성을 강조한다.

아울러 단회 투여 후에도 효과가 지속되는 양상은 장기 지속형 치료 전략의 가능성을 시사하며, tonlamarsen은 향후 복약 순응도가 낮은 환자군에서 새로운 치료 옵션으로서의 역할이 기대된다.

참고문헌

1) LAFFIN, Luke J., et al. Efficacy of Tonlamarsen in Patients with Uncontrolled Hypertension: The KARDINAL Phase 2 Randomized Clinical Trial. JACC, 2026.