연구요약

ATTR-CM 환자에서 eplontersen의 치료 효과는 기저 TTR stabilizer 사용 여부에 따라 차이를 보였으며, 미사용군에서는 심혈관계 예후 개선 가능성이 관찰되었다.

뮌헨에서 열린 ESC 2026의 HOT LINE 1에서 Dr. Mathew Maurer는 간에서의 TTR 생성을 억제하는 antisense oligonucleotide인 eplontersen의 효과를 평가한 CARDIO-TTRansform 연구 결과를 발표하였고, 이 내용은 발표와 동시에 NEJM에 출간되었다. Eplontersen은 양호한 안전성과 내약성을 보였으나 전체 환자에서 일차 평가 변수를 유의하게 감소시키지는 못했고, 기저 TTR stabilizer 미사용군에서는 예후 개선 가능성을 보였다. 별도의 Late-Breaking Clinical Science: Cardiac Amyloidosis 세션에서 Dr. Pablo García-Pavía는 기저 TTR stabilizer 사용 여부에 따른 추가 분석 결과를 발표하였고, 이는 Nature Medicine에 동시 출간되었다. 같은 세션에서 Dr. Julian D. Gillmore는 CARDIO-TTRansform과 HELIOS-B 연구의 메타분석 결과를 발표하였고, 이는 ‘Gene Silencer Therapy in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy’라는 제목으로 JAMA에 동시 출간되었다.

CARDIO-TTRansform은 조직검사 또는 핵의학 검사로 확진된 18–90세 ATTR-CM 환자를 대상으로 한 3상 무작위배정 이중맹검 위약대조 연구이다. 주요 선정 기준은 심실중격 두께 ≥12mm, NYHA I–III, 심부전 병력, NT-proBNP ≥600pg/mL (심방세동 동반 시 ≥1,200 pg/mL), 6분 보행거리 ≥100 m였다. 환자는 eplontersen 45mg 또는 위약을 4주마다 피하주사하는 군에 1:1로 배정되어 140주간 치료받았다. 일차 평가 변수는 140주까지의 심혈관 사망과 반복적인 심혈관 임상 사건을 합산한 복합 평가 변수였다. 심혈관 사망 분석에서는 심혈관 원인 또는 원인 불명의 사망과 심장이식, 좌심실 보조장치(LVAD) 삽입 등의 중·장기 기계적 순환보조술 시행을 사망으로 간주하였다. 심혈관 임상 사건에는 심부전 입원, 심근경색, 뇌졸중, 일과성 허혈발작(TIA), 부정맥, 정맥 이뇨제 투여가 필요한 심부전 관련 응급실 또는 심부전 클리닉 긴급 방문이 포함되었다. 2020년 3월부터 2023년 7월까지 20개국 130개 기관에서 2,337명을 스크리닝하여 1,438명을 무작위 배정하였고, 이 중 시험약 또는 위약을 1회 이상 투여 받은 1,432명이 분석에 포함되었다.

평균 연령은 76.4세였으며, 남성이 90.6%, 백인이 88.8%, 변이형 TTR 유전자형을 가진 환자가 14.7%였다. 기저에 TTR stabilizer를 사용한 환자는 57.2%였고, 160주까지 새롭게 사용을 시작한 환자는 전체의 24.3%였다. 일차 평가 변수 사건은 eplontersen군 715명 중 210명(29.4%)에서 381건, 위약군 717명 중 231명(32.2%)에서 392건 발생하였다(rate ratio, 0.89; 95% CI, 0.73–1.09; P=0.28). 일차 평가 변수 구성요소로 집계된 심혈관 사망은 각각 74명과 70명, 심혈관 임상 사건은 307건과 322건이었다. Eplontersen의 일차 평가 변수에 대한 치료 효과는 기저 TTR stabilizer 사용 여부에 따라 차이를 보였다(P for interaction=0.017). 기저 미사용군에서는 사건 감소가 관찰되었으나(rate ratio, 0.71; 95% CI, 0.54–0.93), 사용군에서는 추가 이득이 관찰되지 않았다(rate ratio, 1.14; 95% CI, 0.85–1.53)(그림1). 중대한 이상반응은 eplontersen군과 위약군에서 각각 57.8%와 59.4%, 이상반응으로 인한 투여 중단은 6.4%와 7.4%로, 위약과 유사한 안전성과 양호한 내약성을 보였다.

그림1. CARDIO-TTRansform 연구의 주요 결과

임상적 의의

CARDIO-TTRansform은 지금까지 진행된 ATTR-CM 임상시험 중 가장 많은 환자를 등록한 연구이다. 전체 환자에서 일차 평가 변수의 유의한 감소는 입증하지 못했으나, 모든 원인에 의한 사망은 eplontersen군에서 140주와 160주 모두 낮게 관찰되었다(각각 HR, 0.77; 95% CI, 0.60–0.99 및 HR, 0.78; 95% CI, 0.61–0.99). 특히 기저 TTR stabilizer 미사용군에서는 일차 평가 변수와 반복적인 심혈관 임상 사건, 6분 보행 거리 및 KCCQ-OS 점수에서 일관되게 유리한 결과가 관찰되었다 비록 CARDIO-TTRansform은 일차 평가 변수를 충족하지 못했지만, 서로 다른 기전의 TTR silencer와 TTR stabilizer를 어떤 환자에게 어떤 순서로 사용하는 것이 임상적·비용 효과적 측면에서 적절한지 탐색하는 중요한 출발점이 될 수 있겠다.

참고문헌

1) Fontana M, Masri A, Solomon SD, et al. Eplontersen for Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. Published online August 28, 2026. doi: 10.1056/NEJMoa2608510.
2) García-Pavía P, Cappelli F, Davis MK, et al. Eplontersen with and without background transthyretin stabilizers in transthyretin amyloid cardiomyopathy: secondary analysis of a phase 3, randomized controlled trial. Nat Med. Published online August 30, 2026. doi: 10.1038/s41591-026-04670-6.
3) Gillmore JD, Hamatani Y, Fontana M, et al. Gene Silencer Therapy in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: A Meta-Analysis of Outcomes Trials. JAMA. Published online August 30, 2026. doi: 10.1001/jama.2026.17246.