연구요약

경피적 관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention, PCI) 후 이중항혈소판요법(dual antiplatelet therapy, DAPT)을 6~12개월 유지한 뒤 한 가지 항혈소판제로 장기간 유지하는 것이 현재의 표준이다. 최근 HOST-EXAM과 SMART-CHOICE 3 연구로 유지 단독요법에서는 아스피린보다 클로피도그렐이 낫다는 근거가 쌓였으나, 이들의 비교 대상은 모두 아스피린 단독요법이었다. 반면 가이드라인은 허혈 위험이 높은 환자에 한해 12개월을 넘겨 DAPT를 연장하도록 선택적으로 권고하고 있어, 정작 진료실에서 부딪히는 질문 - 허혈 고위험 환자에서 클로피도그렐 단독요법이 연장 DAPT를 대신할 수 있는가 - 은 명확한 근거가 없었다.

A-CLOSE 연구는 이 공백을 겨냥한 연구자 주도, 다기관, 무작위, 공개(open-label) 비열등성 임상연구로 국내 19개 기관에서 수행되었다. 약물용출스텐트(drug-eluting stent, DES) 삽입 12개월(−1~+5개월) 후이면서 임상적 또는 병변 관련 허혈 고위험 특성을 하나 이상 가진 환자 3,203명을 클로피도그렐 단독요법(클로피도그렐 75mg)군 1,601명과 연장 DAPT(클로피도그렐 75mg + 아스피린 100mg)군 1,602명에 1:1 무작위 배정하고 24개월간 추적하였다. 허혈 고위험 기준은 급성관상동맥증후군, 약물치료 중인 당뇨병, 만성 콩팥병, 심부전, 뇌혈관질환 병력 등의 임상적 기준과 좌주간지·분지부 병변, 만성 완전폐색, 스텐트내 재협착, 총 스텐트 길이 28mm 이상의 긴 병변, 다혈관 스텐트 시술 등의 병변·시술 기준을 포함하였다. 평균 연령은 62.6세, 여성은 18.4%, 급성관상동맥증후군 환자가 79.3%였다.

1차 종결점은 24개월 시점의 총 임상사건(net adverse clinical events; 모든 원인 사망, 심근경색, 스텐트혈전증, 뇌졸중 또는 BARC 2·3·5형 출혈)이었고 비열등성 한계값은 절대위험차 2.3%포인트였다. 주요 2차 종결점은 1차 종결점을 이루는 두 축, 곧 허혈성 복합 사건(사망, 심근경색, 스텐트혈전증, 뇌졸중)과 출혈 사건(BARC 2·3·5형)으로, 사전에 정한 계층적 순서에 따라 검정하였다.

1차 종결점은 클로피도그렐 단독요법군 5.0%, 연장 DAPT군 5.1%에서 발생하여 위험차 −0.1%포인트(90% 신뢰구간 −1.3~1.2)로 비열등성이 입증되었다(비열등성 P=0.001). 그러나 각 치료 전략에 따른 두 구성 요소의 발생 빈도는 정반대 방향을 가리켰다. 허혈성 복합 사건은 단독요법군 3.7%, 연장 DAPT군 1.6%로 단독요법군에서 유의하게 많았고(위험비 2.33, 95% 신뢰구간 1.47~3.69, P<0.001), 모든 원인 사망(1.3% 대 0.4%), 심혈관 사망(0.9% 대 0.2%), 심근경색(1.4% 대 0.4%), 스텐트혈전증(0.8% 대 0.2%)이 모두 같은 방향이었다. 반대로 BARC 2·3·5형 출혈은 단독요법군 1.8%, 연장 DAPT군 4.1%로 단독요법군에서 유의하게 적었다(위험비 0.43, 95% 신뢰구간 0.27~0.67, P<0.001). 중대한 이상반응 발생률은 두 군이 비슷하였다(11.3% 대 11.2%).

임상적 의의

1차 종결점은 두 군이 비슷하여 비열등성이 입증되었다. 다만 이 지표는 허혈과 출혈을 한데 묶은 복합 지표이고 두 전략은 이 두 축에서 서로 반대 방향의 효과를 보였으므로, 1차 결과는 두 구성 요소와 함께 읽는 것이 자연스럽다. 두 사건의 임상적 무게 또한 서로 다르다. 단독요법군에서 늘어난 쪽에는 사망과 심근경색, 스텐트혈전증이 포함된 반면, 연장 DAPT군에서 늘어난 출혈의 약 절반은 주요 출혈이 아닌 BARC 2형이었다(BARC 3·5형 0.9% 대 2.2%, BARC 2형 0.8% 대 1.9%).

실제 진료에서의 함의는 출혈 감소만을 목적으로 허혈 고위험 환자의 아스피린을 일률적으로 중단하기는 어렵다는 점이다. 국내에서 빠르게 확산된 클로피도그렐 단독요법의 근거는 아스피린 단독요법과의 비교에서 나온 것으로, 비교 대상이 연장 DAPT일 때는 결과가 다르게 나타날 수 있다. 반면 출혈 위험이 높은 환자에서는 총 임상사건이 비슷하면서 출혈이 뚜렷하게 적었다는 점이 단독요법을 고려할 근거가 될 수 있다. 결국 12개월 이후의 항혈소판 전략은 허혈 위험과 출혈 위험을 함께 고려해 개별화하는 것이 합리적으로 보인다.

남은 과제도 있다. 두 위험을 동시에 저울질할 도구가 아직 없다. DAPT score, PRECISE-DAPT, ARC-HBR 기준이 있으나 모두 12개월 이후의 장기 유지 전략을 겨냥해 만들어진 것이 아니어서, 어떤 허혈 고위험 환자가 아스피린 중단으로 실제 손해를 보는지 가려내는 예측 도구가 필요하다. 또한 혈소판 기능 검사와 CYP2C19 유전형 검사가 프로토콜상 권고되지 않아 단독요법군의 허혈 신호에서 아스피린 중단과 클로피도그렐 저반응의 기여를 구분할 수 없었다. 이 연구는 2026년 ESC 학술대회 Hot Line 세션에서 발표되었고 New England Journal of Medicine에 동시 게재되었다.

그림1. A-CLOSE 연구의 설계와 추적 도식. 약물용출스텐트 삽입 12개월(−1~+5개월) 후 허혈 고위험 환자를 클로피도그렐 단독요법군과 연장 이중항혈소판요법군에 1:1 무작위 배정하고 24개월간 추적하였다.
DES, 약물용출스텐트; PCI, 경피적 관상동맥중재술; DAPT, 이중항혈소판요법; MI, 심근경색; BARC, Bleeding Academic Research Consortium.

그림2. 1차 종결점과 주요 2차 종결점의 24개월 누적발생률. 1차 종결점의 비열등성 한계값은 절대위험차 2.3%포인트였다. 파란색은 클로피도그렐 단독요법군, 주황색은 연장 이중항혈소판요법군이다.
MI, 심근경색; BARC, Bleeding Academic Research Consortium.

참고문헌

1) Lee SJ, Lee YJ, Lee K, et al. Clopidogrel or dual antiplatelet therapy in high-ischemic-risk patients. N Engl J Med 2026. doi:10.1056/NEJMoa2608533.
2) Choi KH, Park YH, Lee JY, et al. Efficacy and safety of clopidogrel versus aspirin monotherapy in patients at high risk of subsequent cardiovascular event after percutaneous coronary intervention (SMART-CHOICE 3): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet 2025;405:1252-63.
3) Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014;371:2155-66.